Terapia con correttore di glicerolo fenilbutirrato per CF (fibrosi cistica) (GPBA)

Siamo stati i primi a testare il 4-fenilbutirrato (Buphenyl) come correttore sistemico di questi difetti in F508del nell'ambito di un'applicazione Investigational New Drug (IND) avviata dallo sperimentatore e tenuta da P. Zeitlin. In una serie di studi di fase 1 e 2 abbiamo stabilito la dose massima tollerata di 20 g al giorno suddivisa t.i.d. e la massima induzione del trasporto di cloruro epiteliale nasale mediato da AMP ciclico (cAMP) con 30 g al giorno come mediana di -10 millivolt (mV) nei giorni 4 e 7 del trattamento.1;2 In tali condizioni non si è verificata una diminuzione significativa dei valori di cloruro nel sudore o della differenza di potenziale nasale (NPD) inibita dall'amiloride. Abbiamo interpretato questi risultati come una prova del concetto di terapia correttiva, ma la sola terapia correttiva era probabilmente una terapia insufficiente per questa mutazione nella FC, e quindi abbiamo chiuso l'IND per il 4-fenilbutirrato.

Negli anni successivi, Vertex Pharmaceuticals, Inc. ha avuto successo con lo sviluppo di ivacaftor3;3;4 (VX-770) come potenziatore di G551D CFTR e ha studiato il farmaco da solo e in combinazione con il loro correttore lumacaftor5 (VX-809 ) e VX-661. Noi della Johns Hopkins University (JHU), dell'Università dell'Alabama a Birmingham (UAB) e del Childrens' Hospital of Philadelphia/University of Pennsylvania (CHOP/Penn) abbiamo partecipato a molti degli studi clinici e siamo soddisfatti e incoraggiati dal successo di VX -770. Non è ancora certo che le future combinazioni di correttore/i e potenziatore/i saranno sicure ed efficaci, ed è prudente esplorare correttori e potenziatori alternativi. Inoltre, recenti indagini strutturali in numerosi laboratori supportano l'idea che potrebbe essere necessario più di un correttore per ripristinare completamente l'F508del nel percorso del traffico 6. Un precedente per la combinazione di 4PBA con altri modulatori CFTR è stato stabilito in vitro 7;8 4- Le compresse di fenilbutirrato sono formulate per la somministrazione orale e abbiamo dimostrato che la farmacocinetica era simile nella FC a quella nei pazienti con disturbi del ciclo dell'urea. Tuttavia, il gran numero di compresse che dovevano essere ingerite ad ogni pasto era alquanto scoraggiante alla dose giornaliera di 30 g. Un nuovo profarmaco di 4-fenilbutirrato, glicerolo fenilbutirrato o Ravicti® (di proprietà di Hyperion Pharmaceuticals, Inc.) è stato approvato nel febbraio 2013 dalla FDA statunitense. Questa nuova formulazione è un progresso significativo per i pazienti con disturbi del ciclo dell'urea perché è un liquido orale, inodore e insapore, che contiene 3 molecole di 4-fenilbutirrato per ogni molecola di trigliceride. La semplice aritmetica suggerirebbe che una mole equivalente del profarmaco fornisce tre moli di farmaco attivo. Tuttavia, gli enzimi della lipasi pancreatica sono necessari per rompere i legami covalenti e rilasciare il farmaco attivo nell'intestino. Poiché la maggior parte dei pazienti CF omozigoti per F508del sono pancreaticamente insufficienti e già in terapia enzimatica, proponiamo di testare l'efficacia della combinazione della terapia sostitutiva con enzimi pancreatici CF (PERT) sull'assorbimento di Ravicti® e il successivo ripristino del cloruro mediato da CFTR nell'epitelio nasale trasporto durante il test della differenza di potenziale nasale (NPD).