Глицерин-фенилбутиратная корректирующая терапия при муковисцидозе (кистозном фиброзе) (GPBA)

Мы были первыми, кто испытал 4-фенилбутират (буфенил) в качестве системного корректора этих дефектов в F508del в соответствии с инициированной исследователями заявкой на новое лекарство (IND), проводимой П. Цейтлином. В серии испытаний Фазы 1 и 2 мы установили максимально переносимую дозу 20 г в день, разделенную на 3 приема. и максимальная индукция циклического АМФ (цАМФ)-опосредованного транспорта хлоридов эпителия носа при приеме 30 г в день при среднем значении -10 милливольт (мВ) на 4-й и 7-й дни лечения.1;2 В этих условиях не наблюдалось значительного снижения уровня хлоридов пота или ингибируемой амилоридом разности назальных потенциалов (NPD). Мы интерпретировали эти результаты как доказательство концепции корректорной терапии, но только корректорная терапия, вероятно, была недостаточной терапией для этой мутации при муковисцидозе, и поэтому закрыли IND для 4-фенилбутирата.

В последующие годы Vertex Pharmaceuticals, Inc. добилась успеха в разработке ивакафтора3;3;4 (VX-770) в качестве потенциатора G551D CFTR и изучала препарат отдельно и в сочетании с их корректором люмакафтором5 (VX-809). ) и VX-661. Мы в Университете Джона Хопкинса (JHU), Университете Алабамы в Бирмингеме (UAB) и Детской больнице Филадельфии/Университета Пенсильвании (CHOP/Пенсильвания) участвовали во многих клинических испытаниях и рады и воодушевлены успехом VX. -770. Пока нет уверенности в том, что будущие комбинации корректора(ов) и потенциатора(ов) будут безопасными и эффективными, поэтому целесообразно исследовать альтернативные корректоры и потенциаторы. Кроме того, недавние структурные исследования, проведенные в ряде лабораторий, подтверждают идею о том, что для полного восстановления F508del на пути доставки может потребоваться более одного корректора. Таблетки фенилбутирата разработаны для перорального приема, и мы показали, что фармакокинетика у пациентов с муковисцидозом аналогична фармакокинетике у пациентов с нарушениями цикла мочевины. Однако большое количество таблеток, которые приходилось принимать при каждом приеме пищи, несколько обескураживало при суточной дозе 30 г. Новое пролекарство 4-фенилбутирата, глицеринфенилбутирата или Ravicti® (принадлежащее Hyperion Pharmaceuticals, Inc.) было одобрено FDA в феврале 2013 года. Этот новый состав представляет собой значительный шаг вперед для пациентов с нарушениями цикла мочевины, поскольку он представляет собой пероральную жидкость без запаха и вкуса, содержащую 3 молекулы 4-фенилбутирата на каждую молекулу триглицерида. Простая арифметика предполагает, что один моль-эквивалент пролекарства обеспечивает три моля активного лекарства. Однако ферменты панкреатической липазы необходимы для разрыва ковалентных связей и высвобождения активного лекарственного средства в кишечнике. Поскольку большинство пациентов с муковисцидозом, гомозиготных по F508del, имеют недостаточность поджелудочной железы и уже получают ферментную терапию, мы предлагаем проверить эффективность комбинированной заместительной терапии панкреатическими ферментами (PERT) при МВ в отношении всасывания Ravicti® и последующего восстановления хлоридов в назальном эпителии, опосредованного CFTR. транспорта во время назального теста разности потенциалов (NPD).