Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Terapia korygująca fenylomaślan glicerolu dla CF (mukowiscydoza) (GPBA)

15 kwietnia 2026 zaktualizowane przez: Pam Zeitlin, National Jewish Health

Podwójnie ślepa, kontrolowana placebo próba zwiększania dawki terapii korygującej fenylomaślan glicerolu w leczeniu mukowiscydozy

Proponujemy przetestowanie skuteczności skojarzonej terapii zastępczej enzymami trzustkowymi mukowiscydozy (PERT) na wchłanianie Ravicti® i późniejsze przywrócenie transportu chlorków za pośrednictwem transbłonowego regulatora przewodnictwa mukowiscydozy nabłonka nosa (CFTR) podczas testu nosowej różnicy potencjałów (NPD) . Źródło finansowania FDA Office of Orphan Products Development.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Jako pierwsi przetestowaliśmy 4-fenylomaślan (bufenyl) jako ogólnoustrojowy korektor tych defektów w F508del w ramach zainicjowanej przez badacza aplikacji Investigational New Drug (IND) posiadanej przez P. Zeitlin. W serii badań fazy 1 i 2 ustaliliśmy maksymalną tolerowaną dawkę jako 20 g dziennie podzielone trzy razy dziennie. oraz maksymalna indukcja transportu chlorków nabłonka nosa za pośrednictwem cyklicznego AMP (cAMP) przy dawce 30 g dziennie jako mediana -10 miliwoltów (mV) w dniach 4 i 7 leczenia.1;2 W tych warunkach nie obserwowano istotnego spadku wartości chlorków w pocie ani hamowanej przez amiloryd nosowej różnicy potencjałów (NPD). Zinterpretowaliśmy te wyniki jako dowód koncepcji terapii korekcyjnej, ale sama terapia korekcyjna była prawdopodobnie niewystarczającą terapią dla tej mutacji w mukowiscydozie, a zatem zamknęliśmy IND dla 4-fenylomaślanu.

W następnych latach firma Vertex Pharmaceuticals, Inc. odniosła sukces w opracowaniu iwakaftoru3;3;4 (VX-770) jako środka wzmacniającego G551D CFTR i badała sam lek oraz w połączeniu z ich korektorem lumacaftor5 (VX-809 ) i VX-661. My z Johns Hopkins University (JHU), University of Alabama at Birmingham (UAB) i Childrens' Hospital of Philadelphia/University of Pennsylvania (CHOP/Penn) uczestniczyliśmy w wielu badaniach klinicznych i jesteśmy zadowoleni i zachęceni sukcesem VX -770. Nie jest jeszcze pewne, czy przyszłe kombinacje korektora (korektorów) i wzmacniacza (ów) będą bezpieczne i skuteczne, dlatego rozważne jest zbadanie alternatywnych korektorów i wzmacniaczy. Co więcej, ostatnie badania strukturalne przeprowadzone w wielu laboratoriach potwierdzają pogląd, że więcej niż jeden korektor może być potrzebny do pełnego przywrócenia F508del na szlak handlu 6. Precedens dla połączenia 4PBA z innymi modulatorami CFTR został ustanowiony in vitro 7;8 4- Tabletki fenylomaślanu są formułowane do podawania doustnego i wykazaliśmy, że farmakokinetyka była podobna w mukowiscydozie do farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego. Jednak duża liczba tabletek, które musiały być spożywane podczas każdego posiłku, była nieco zniechęcająca przy dziennej dawce 30 g. Nowy prolek 4-fenylomaślanu, fenylomaślan glicerolu lub Ravicti® (należący do firmy Hyperion Pharmaceuticals, Inc.) został zatwierdzony w lutym 2013 roku przez amerykańską FDA. Ta nowa formuła jest znaczącym postępem dla pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego, ponieważ jest to doustny, bezwonny i pozbawiony smaku płyn, który zawiera 3 cząsteczki 4-fenylomaślanu na każdą cząsteczkę triglicerydu. Prosta arytmetyka sugerowałaby, że jeden równoważnik molowy proleku dostarcza trzech moli aktywnego leku. Jednak enzymy lipazy trzustkowej są wymagane do rozerwania wiązań kowalencyjnych i uwolnienia aktywnego leku w jelitach. Ponieważ większość pacjentów z mukowiscydozą homozygotyczną pod względem F508del ma niewydolność trzustki i jest już poddawana terapii enzymatycznej, proponujemy przetestowanie skuteczności skojarzonej terapii zastępczej enzymami trzustkowymi CF (PERT) na wchłanianie Ravicti® i późniejszą odbudowę chlorków nabłonka nosa za pośrednictwem CFTR transport podczas testu nosowej różnicy potencjałów (NPD).

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

16

Faza

  • Faza 2
  • Faza 1

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Stany Zjednoczone
    • Colorado
      • Denver, Colorado, Stany Zjednoczone, 80206
        • National Jewish Health
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Stany Zjednoczone, 21205
        • Johns Hopkins University School Of Medicine
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Stany Zjednoczone, 19104
        • Children's Hospital of Philadelphia

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Opis

Kryteria przyjęcia:

  1. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥ 18 lat.

  2. Potwierdzona diagnoza mukowiscydozy na podstawie następujących kryteriów:

    dowolna kombinacja genotypów CFTR Z WYJĄTKIEM dwóch kodonów stop i co najmniej jednej cechy klinicznej zgodnej z fenotypem CF.

  3. Stosowanie enzymatycznej terapii zastępczej trzustki (PERT) lub udokumentowana wydolność trzustki.
  4. Umiejętność wykonania akceptowalnej spirometrii.
  5. Umiejętność zrozumienia i podpisania pisemnej świadomej zgody oraz spełnienia wymagań badania.
  6. FEV1 ≥30% wartości przewidywanej normy dla wieku, płci i wzrostu (standardy Hankinsona): przed lub po podaniu leku rozszerzającego oskrzela podczas badania przesiewowego.
  7. Nasycenie tlenem za pomocą pulsoksymetrii ≥90% podczas oddychania powietrzem otoczenia lub regularnym schematem podawania tlenu podczas badania przesiewowego i dnia 1.
  8. Wyniki badań hematologicznych i chemii klinicznej krwi i moczu nie wykazują istotnych klinicznie nieprawidłowości, które mogłyby zakłócić ocenę badania (zgodnie z oceną głównego badacza) podczas badania przesiewowego. W przypadku nieprawidłowości elektrolitowych podczas badania przesiewowego wartości należy skorygować przed podaniem dawki.
  9. Pacjenci poddawani przewlekłej antybiotykoterapii wziewnej kwalifikują się, jeśli mogą kontynuować zwykły schemat antybiotykoterapii lub pozostać w okresie poza cyklem przez czas ekspozycji na badany lek
  10. Negatywny test ciążowy dla kobiet w wieku rozrodczym.
  11. Jeśli jesteś w wieku rozrodczym, zgódź się na stosowanie jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji od momentu wyrażenia zgody do Wizyty 4, zgodnie z sekcją 9.1.13 protokołu.

Kryteria wyłączenia:

  1. Podanie jakiegokolwiek badanego leku lub urządzenia w ciągu 30 dni od badania przesiewowego lub w ciągu 6 okresów półtrwania badanego leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy).
  2. Historia jakiejkolwiek choroby lub stanu, który w opinii badacza mógłby zakłócić wyniki badania lub stwarzać dodatkowe ryzyko podczas podawania badanego leku uczestnikom.
  3. Jakakolwiek zmiana w leczeniu przewlekłych chorób płuc CF (np. Ibuprofen, Pulmozyme®, hipertoniczna sól fizjologiczna, azytromycyna, TOBI®, Cayston®) w ciągu 4 tygodni od pierwszego dnia badania.
  4. Ciąża, planowana ciąża lub karmienie piersią podczas badania przesiewowego.
  5. Klinicznie istotna choroba serca, wątroby lub nerek.
  6. Zaburzenie napadowe.
  7. Ostra infekcja górnych dróg oddechowych w ciągu 2 tygodni lub ostre zaostrzenie płuc wymagające dożylnego podania antybiotyków w ciągu 4 tygodni od wizyty przesiewowej.
  8. Operacja zatok w ciągu 6 tygodni od wizyty przesiewowej.
  9. Nieprawidłowa czynność nerek.
  10. Nieprawidłowa czynność wątroby, zdefiniowana jako ≥3-krotność górnej granicy normy (GGN), aktywności aminotransferaz asparaginianowej (AST) lub transaminazy alaninowej (AlAT) w surowicy lub znana marskość wątroby.
  11. Przesiewowe wyniki badań laboratoryjnych, które w ocenie badacza mogłyby przeszkodzić w ukończeniu badania.
  12. Przebyty lub wymieniony w przypadku przeszczepu narządu miąższowego lub hematologicznego.

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Randomizowane
  • Model interwencyjny: Przydział równoległy
  • Maskowanie: Poczwórny

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Aktywny komparator: Mała dawka Ravicti
Mała dawka płynu doustnego Ravicti® w 6 ml (6,6 g) doustnie lub przez sondę gastrostomijną o 8 rano, 5,5 ml (6,05 g) o 16:00 i o północy przez 7 dni.
Lek: Mała dawka Ravicti
8:00, 16:00 i o północy
Inne nazwy:
  • Ravicti, fenylomaślan glicerolu
Komparator placebo: Placebo
Dopasowane placebo przyjmowane o 8:00, 16:00 i o północy przez 7 dni.
Lek: Placebo
8:00, 16:00 i o północy

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Zmiana transportu chlorków i sodu w nabłonku nosa
Ramy czasowe: 7 dni
Zmiana średniego pomiaru różnicy potencjałów nosowych w miliwoltach (mV) pomiędzy wartością wyjściową (Wizyta 0) a Dniem 4 (Wizyta 2) lub Dniem 7 (Wizyta 3). Uwaga: wynik oceniany jest jako zmiana w mV przy każdej wizycie, a następnie dokonywane są porównania między wizytami.
7 dni

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Zmiana średniego stężenia chlorków w pocie
Ramy czasowe: 7 dni leczenia mierzone w Dniu 1 (Wizyta 1) i Dniu 7 (Wizyta 3)
Zmiana średniego pomiaru chlorków w pocie między wartością wyjściową w dniu 1 (wizyta 1) a dniem 7 (wizytą 3).
7 dni leczenia mierzone w Dniu 1 (Wizyta 1) i Dniu 7 (Wizyta 3)
Zmiana w odniesieniu do wyjściowej różnicy potencjałów nosa (NPD)
Ramy czasowe: 4 dni i 7 dni leczenia badanym lekiem
Zmiana w porównaniu do wartości wyjściowej różnicy potencjału nosowego (NPD) mierzonej przed rozpoczęciem podawania leku badawczego między dniem 1 (wizyta 1) a dniem 4 (wizyta 2) oraz między dniem 1 (wizyta 1) a dniem 7 (wizyta 3).
4 dni i 7 dni leczenia badanym lekiem
Zmiana potencjału różnicy w nosie podczas perfuzji roztworem zawierającym amiloryd
Ramy czasowe: 4 i 7 dni
Zmiana odpowiedzi różnicy potencjałów w nosie (w mV) z perfuzją roztworu zawierającego amiloryd od wartości wyjściowej do dni 4 i 7.
4 i 7 dni
Zmiana różnicy potencjałów nosowych podczas perfuzji roztworem o niskim stężeniu chlorków zawierającym amiloryd
Ramy czasowe: 4 i 7 dni
Zmiana różnicy potencjałów nosowych (w mV) przy perfuzji roztworu o niskiej zawartości chlorków zawierającego amiloryd od wartości wyjściowej do 4. i 7. dnia.
4 i 7 dni
Zmiana potencjału różnicy w nosie przy zastosowaniu roztworu o niskiej zawartości chlorków z amilorydem plus zmiana przy zastosowaniu roztworu o niskiej zawartości chlorków z amilorydem i izoproterenolem
Ramy czasowe: 4 i 7 dni
Zmiana różnicy potencjałów w nosie (w mV) z perfuzją roztworu o niskiej zawartości chlorków (zawierającego amiloryd) następnie roztworu o niskiej zawartości chlorków zawierającego amiloryd i izoproterenol od wartości wyjściowej do dni 4 i 7.
4 i 7 dni
Zmiana wartości FEV1
Ramy czasowe: 7 dni
Zmiana FEV1 od wartości wyjściowej do dni 4 i 7.
7 dni
Bezpieczeństwo i Tolerancja – Elektrolity (mEq/L)
Ramy czasowe: 14 dni
Elektrolity przedstawiono w meq/L. Średnia i odchylenie standardowe podano w punkcie Badania wstępnego i V4.
14 dni
Bezpieczeństwo i Tolerancja-Funkcja Wątroby-Całkowita Bilirubina
Ramy czasowe: 14 dni
Całkowita bilirubina w ramach kompleksowego panelu metabolicznego uzyskanego z próbki surowicy i podana w mg/dl.
14 dni
Bezpieczeństwo i tolerancja - Funkcja wątroby-Enzymy wątrobowe
Ramy czasowe: 14 dni
Enzymy wątrobowe uzyskane z próbki surowicy - AST i ALT w jednostkach/L.
14 dni
Bezpieczeństwo i tolerancja - Funkcja wątroby - Fosfataza alkaliczna (IU/L)
Ramy czasowe: 14 dni
Fosfataza alkaliczna uzyskana w ramach kompleksowego panelu metabolicznego (IU/L).
14 dni
Bezpieczeństwo i Tolerancja – Biomarkery Białkowe Krwi (g/dl)
Ramy czasowe: 14 dni
Bezpieczeństwo i tolerancja – biomarkerów białkowych w surowicy w g/dl.
14 dni
Bezpieczeństwo i Tolerancja - Liczba Krwinek (K/μl)
Ramy czasowe: 14 dni
Białe krwinki, czerwone krwinki i liczba płytek krwi z pełnego panelu morfologii krwi (K/μl).
14 dni
Bezpieczeństwo i tolerancja – Liczba komórek krwi (%)
Ramy czasowe: 14 dni
Białe krwinki są frakcjonowane na różne rodzaje białych krwinek i prezentowane jako ułamek całkowitej liczby policzonych białych krwinek.
14 dni
Bezpieczeństwo i tolerancja - Szybkość opadania krwinek czerwonych (mm/godz.)
Ramy czasowe: 14 dni
Szybkość opadania krwinek czerwonych jest wskaźnikiem stanu zapalnego, który mierzy szybkość osiadania czerwonych krwinek na dnie probówki w mm/godz.
14 dni
Bezpieczeństwo i Tolerancja - Glukoza w surowicy (mg/dl)
Ramy czasowe: 14 dni
Poziom glukozy w surowicy oznaczono w ramach kompleksowego panelu metabolicznego w mg/dl.
14 dni
Bezpieczeństwo i Tolerancja - Metabolity Odpadów Krwi (mg/dl)
Ramy czasowe: 14 dni
Stężenie azotu mocznikowego we krwi (BUN), kreatyniny w surowicy i kwasu moczowego w surowicy oznaczono w ramach kompleksowego panelu metabolicznego w mg/dl.
14 dni
Bezpieczeństwo i Tolerancja – Biomarker Zapalenia we Krwi (mg/dl)
Ramy czasowe: 14 dni
Białko C-reaktywne (CRP) jest układowym markerem stanu zapalnego i było mierzone w mg/dl.
14 dni
Bezpieczeństwo i tolerancja - Hematokryt (%)
Ramy czasowe: 14 dni
Hematokryt jest wyrażany jako frakcja czerwonych krwinek w całkowitej objętości krwi, z której są one mierzone.
14 dni

Inne miary wyników

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Badania farmakokinetyczne (PK)
Ramy czasowe: 4 dni
Stężenie PBA i PAA we krwi w czasie
4 dni

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

National Jewish Health

Współpracownicy

Johns Hopkins University
Children's Hospital of Philadelphia
University of Alabama at Birmingham
Horizon Pharma Ireland, Ltd., Dublin Ireland

Śledczy

  • Główny śledczy: Pamela L Zeitlin, MD, PhD, National Jewish Health

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Przydatne linki

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

2 grudnia 2018

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

1 marca 2022

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

1 marca 2022

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

18 grudnia 2014

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

18 grudnia 2014

Pierwszy wysłany (Szacowany)

23 grudnia 2014

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

17 kwietnia 2026

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

15 kwietnia 2026

Ostatnia weryfikacja

1 kwietnia 2026

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • GPBA
  • FD-R-0005380 (Inny numer grantu/finansowania: FDA Office of Orphan Products Development)

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

NIE

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Tak

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Subskrybuj