Terapia correctora de fenilbutirato de glicerol para FQ (fibrosis quística) (GPBA)
Un ensayo doble ciego, controlado con placebo, de escalada de dosis de la terapia correctora de fenilbutirato de glicerol para la fibrosis quística
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Fuimos los primeros en probar el 4-fenilbutirato (bufenilo) como un corrector sistémico de estos defectos en F508del bajo una solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND) iniciada por un investigador en poder de P. Zeitlin. En una serie de ensayos de Fase 1 y 2, establecimos la dosis máxima tolerada en 20 g diarios divididos t.i.d. y la inducción máxima del transporte de cloruro epitelial nasal mediado por AMP cíclico (cAMP) con 30 g diarios como una mediana de -10 milivoltios (mV) en los días 4 y 7 de tratamiento.1;2 Bajo esas condiciones no hubo una disminución significativa en los valores de cloruro en el sudor o en la diferencia de potencial nasal inhibida por amilorida (NPD). Interpretamos estos resultados como una prueba de concepto de la terapia correctora, pero la terapia correctora sola probablemente fue una terapia insuficiente para esta mutación en la FQ y, por lo tanto, cerró la IND para el 4-fenilbutirato.
En los años siguientes, Vertex Pharmaceuticals, Inc. ha tenido éxito con el desarrollo de ivacaftor3;3;4 (VX-770) como potenciador de G551D CFTR y ha estudiado el fármaco solo y en combinación con su corrector lumacaftor5 (VX-809 ) y VX-661. En la Universidad Johns Hopkins (JHU), la Universidad de Alabama en Birmingham (UAB) y el Hospital Infantil de Filadelfia/Universidad de Pensilvania (CHOP/Penn) hemos participado en muchos de los ensayos clínicos y estamos complacidos y alentados por el éxito de VX. -770. Todavía no es seguro que las futuras combinaciones de corrector(es) y potenciador(es) sean seguras y efectivas, y es prudente explorar correctores y potenciadores alternativos. Además, investigaciones estructurales recientes en varios laboratorios respaldan la idea de que puede ser necesario más de un corrector para restaurar completamente F508del a la ruta de tráfico 6. Se ha establecido un precedente para la combinación de 4PBA con otros moduladores de CFTR in vitro 7;8 4- Las tabletas de fenilbutirato están formuladas para administración oral y demostramos que la farmacocinética fue similar en la FQ a la de los pacientes con trastornos del ciclo de la urea. Sin embargo, la gran cantidad de tabletas que se tenían que ingerir en cada comida era algo desalentadora con la dosis diaria de 30 g. Un nuevo profármaco de 4-fenilbutirato, fenilbutirato de glicerol o Ravicti® (propiedad de Hyperion Pharmaceuticals, Inc.) fue aprobado en febrero de 2013 por la FDA de EE. UU. Esta nueva formulación es un avance significativo para los pacientes con trastornos del ciclo de la urea porque es un líquido oral, inodoro e insípido que contiene 3 moléculas de 4-fenilbutirato por cada molécula de triglicérido. La aritmética simple sugeriría que un equivalente molar del profármaco proporciona tres moles de fármaco activo. Sin embargo, se requieren enzimas de lipasa pancreática para romper los enlaces covalentes y liberar el fármaco activo en los intestinos. Debido a que la mayoría de los pacientes con FQ homocigotos para F508del tienen insuficiencia pancreática y ya reciben terapia enzimática, proponemos probar la efectividad de la combinación de terapia de reemplazo de enzimas pancreáticas (PERT) con FQ en la absorción de Ravicti® y la restauración posterior del cloruro mediado por CFTR epitelial nasal. transporte durante la prueba de diferencia de potencial nasal (NPD).
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Colorado
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Denver, Colorado, Estados Unidos, 80206
- National Jewish Health
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21205
- Johns Hopkins University School Of Medicine
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Hombre o mujer ≥ 18 años de edad.
Diagnóstico confirmado de FQ basado en los siguientes criterios:
cualquier combinación de genotipo CFTR EXCEPTO dos codones de parada y una o más características clínicas consistentes con el fenotipo CF.
- Tomando terapia de reemplazo de enzimas pancreáticas (PERT), o tiene suficiencia pancreática documentada.
- Capacidad para realizar una espirometría aceptable.
- Capacidad para comprender y firmar un consentimiento informado por escrito y cumplir con los requisitos del estudio.
- FEV1 ≥30 % del valor normal previsto para la edad, el sexo y la estatura (estándares de Hankinson): antes o después del broncodilatador en la selección.
- Saturación de oxígeno por oximetría de pulso ≥90 % respirando aire ambiente o régimen regular de oxígeno en la selección y el Día 1.
- Resultados de hematología y química clínica de sangre y orina sin anomalías clínicamente significativas que pudieran interferir con las evaluaciones del estudio (según lo juzgado por el investigador principal) en la selección. Si hay anomalías electrolíticas en la selección, los valores deben corregirse antes de la dosificación.
- Los sujetos que reciben terapia crónica con antibióticos inhalados son elegibles si pueden continuar con su régimen habitual de antibióticos, o permanecer en su período fuera del ciclo, durante la exposición al fármaco del estudio.
- Prueba de embarazo negativa para mujeres en edad fértil.
- Si está en edad fértil, acepte usar un método anticonceptivo altamente efectivo desde el momento del consentimiento hasta la visita de estudio de la Visita 4, según la sección 9.1.13 del protocolo.
Criterio de exclusión:
- Administración de cualquier fármaco o dispositivo en investigación dentro de los 30 días posteriores a la Selección o dentro de las 6 semividas del fármaco en investigación (lo que sea más largo).
- Antecedentes de cualquier enfermedad o afección que, en opinión del investigador, pudiera confundir los resultados del estudio o representar un riesgo adicional al administrar el fármaco del estudio a los sujetos.
- Cualquier cambio en las terapias crónicas para la enfermedad pulmonar con fibrosis quística (p. ej., ibuprofeno, Pulmozyme®, solución salina hipertónica, azitromicina, TOBI®, Cayston®) dentro de las 4 semanas del Día 1 del estudio.
- Embarazada, embarazo planificado o lactancia en la Selección.
- Enfermedad cardíaca, hepática o renal clínicamente significativa.
- Trastorno convulsivo.
- Infección aguda de las vías respiratorias superiores dentro de las 2 semanas o exacerbación pulmonar aguda que requiere antibióticos intravenosos dentro de las 4 semanas previas a la visita de selección.
- Cirugía de los senos paranasales dentro de las 6 semanas previas a la visita de selección.
- Función renal anormal.
- Función hepática anormal, definida como ≥3 veces el límite superior normal (ULN), de aspartato transaminasa sérica (AST) o alanina transaminasa sérica (ALT), o cirrosis conocida.
- Resultados de laboratorio de detección que, a juicio del investigador, interferirían con la finalización del estudio.
- Antecedentes de o listado para trasplante de órgano sólido o hematológico.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Ravicti dosis baja
Líquido oral de dosis baja de Ravicti® de 6 ml (6,6 g) por vía oral o sonda de gastrostomía a las 8 a. m., 5,5 ml (6,05 g) a las 4 p. m. y medianoche durante 7 días.
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8 am, 4 pm y medianoche
Otros nombres:
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Comparador de placebos: Placebo
El placebo correspondiente se tomó a las 8 a. m., 4 p. m. y medianoche durante 7 días.
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8 am, 4 pm y medianoche
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en el Transporte de Cloruro y Sodio en el Epitelio Nasal
Periodo de tiempo: 7 días
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Cambio en la medición promedio de la diferencia de potencial nasal en milivoltios (mV) entre el inicio (Visita 0) y el Día 4 (Visita 2) o el Día 7 (Visita 3).
Nota: el resultado se evalúa como el cambio en mV en cada visita, y luego se realizan comparaciones entre las visitas.
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7 días
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en el Cloruro de Sudor Promedio
Periodo de tiempo: 7 días de tratamiento según se mide el Día 1 (Visita 1) y el Día 7 (Visita 3)
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Cambio en la medición promedio de cloruro en sudor entre el día basal 1 (Visita 1) y el día 7 (Visita 3).
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7 días de tratamiento según se mide el Día 1 (Visita 1) y el Día 7 (Visita 3)
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Cambio en la diferencia de potencial nasal basal (NPD)
Periodo de tiempo: 4 días y 7 días de tratamiento con el fármaco de estudio
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Cambio en la diferencia de potencial nasal (NPD) basal medida antes del inicio del fármaco del estudio entre el Día 1 (Visita 1) y el Día 4 (Visita 2) y entre el Día 1 (Visita 1) y el Día 7 (Visita 3).
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4 días y 7 días de tratamiento con el fármaco de estudio
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Cambio en la diferencia de potencial nasal con la perfusión de una solución que contiene amilorida
Periodo de tiempo: 4 y 7 días
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Cambio en la respuesta de la diferencia de potencial nasal (en mV) con la perfusión de una solución que contiene amilorida desde el inicio hasta los días 4 y 7.
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4 y 7 días
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Cambio en la diferencia de potencial nasal durante la perfusión con una solución baja en cloruro que contiene amilorida
Periodo de tiempo: 4 y 7 días
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Cambio en la diferencia de potencial nasal (en mV) con la perfusión de una solución baja en cloruro que contiene amilorida desde el inicio hasta los días 4 y 7.
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4 y 7 días
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Cambio en el Potencial de Diferencia Nasal con una Solución Baja en Cloruro que Contiene Amilorida más el Cambio con una Solución Baja en Cloruro que Contiene Amilorida e Isoproterenol
Periodo de tiempo: 4 y 7 días
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Cambio en la diferencia de potencial nasal (en mV) con perfusión de una solución baja en cloruro (que contiene amilorida) seguida de la solución baja en cloruro que contiene amilorida e isoproterenol desde el inicio hasta los días 4 y 7.
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4 y 7 días
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Cambio en el FEV1
Periodo de tiempo: 7 días
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Cambio en el FEV1 desde el valor basal hasta los días 4 y 7.
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7 días
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Seguridad y Tolerabilidad - Electrolitos (Meq/L)
Periodo de tiempo: 14 días
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Los electrolitos se presentan en meq/L.
Se informan la media y la DE en el cribado y en la V4.
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14 días
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Seguridad y Tolerabilidad-Función Hepática-Bilirrubina Total
Periodo de tiempo: 14 días
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Bilirrubina total en un panel metabólico completo obtenido de una muestra de suero y reportado en mg/dl.
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14 días
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Seguridad y Tolerabilidad - Función Hepática-Enzimas Hepáticas
Periodo de tiempo: 14 días
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Enzimas hepáticas obtenidas de una muestra de suero -AST y ALT en unidades/L.
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14 días
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Seguridad y Tolerabilidad - Función Hepática-Fosfatasa Alcalina (UI/L)
Periodo de tiempo: 14 días
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Fosfatasa alcalina obtenida en un panel metabólico completo (UI/L).
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14 días
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Seguridad y Tolerabilidad - Biomarcadores de Proteínas Sanguíneas (g/dl)
Periodo de tiempo: 14 días
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Seguridad y Tolerabilidad - biomarcadores de proteínas séricas en g/dl.
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14 días
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Seguridad y Tolerabilidad - Recuento de Células Sanguíneas (K/ul)
Periodo de tiempo: 14 días
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Recuentos de glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas del panel de hemograma completo (K/μl).
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14 días
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Seguridad y Tolerabilidad - Recuento de Células Sanguíneas (%)
Periodo de tiempo: 14 días
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Los glóbulos blancos se fraccionan en diferentes tipos de glóbulos blancos y se presentan como la fracción del total de glóbulos blancos contados.
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14 días
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Seguridad y Tolerabilidad - Velocidad de Sedimentación Globular (mm/h)
Periodo de tiempo: 14 días
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La tasa de sedimentación eritrocítica es un indicador de inflamación que mide la velocidad a la que los glóbulos rojos se depositan en el fondo de un tubo de ensayo en mm/h.
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14 días
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Seguridad y Tolerabilidad - Glucosa Sérica (mg/dl)
Periodo de tiempo: 14 días
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La glucosa sérica se obtuvo en un panel metabólico completo en mg/dl.
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14 días
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Seguridad y Tolerabilidad - Metabolitos de Residuos Sanguíneos (mg/dl)
Periodo de tiempo: 14 días
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La urea en sangre (BUN), la creatinina sérica y el ácido úrico sérico se obtuvieron en un panel metabólico completo en mg/dl.
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14 días
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Seguridad y Tolerabilidad - Biomarcador Sanguíneo de Inflamación (mg/dl)
Periodo de tiempo: 14 días
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La proteína C reactiva (cRP) es un marcador sistémico de inflamación y se midió en mg/dl.
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14 días
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Seguridad y Tolerabilidad - Hematocrito (%)
Periodo de tiempo: 14 días
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El hematocrito se expresa como la fracción de glóbulos rojos en el volumen total de sangre del que se miden.
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14 días
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Estudios de Farmacocinética (PK)
Periodo de tiempo: 4 días
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Concentración de PBA y PAA en sangre a lo largo del tiempo
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4 días
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Pamela L Zeitlin, MD, PhD, National Jewish Health
Publicaciones y enlaces útiles
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Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
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Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
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Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Enfermedades de las vías respiratorias
- Enfermedades del Sistema Digestivo
- Enfermedades pulmonares
- Infantil, Recién Nacido, Enfermedades
- Enfermedades pancreáticas
- Enfermedades y anomalías congénitas, hereditarias y neonatales
- Fibrosis quística
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes antineoplásicos
- Agentes Protectores
- Agentes crioprotectores
- glicerol fenilbutirato
Otros números de identificación del estudio
- GPBA
- FD-R-0005380 (Otro número de subvención/financiamiento: FDA Office of Orphan Products Development)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .