Thérapie correctrice de glycerol phénylbutyrate pour la FK (fibrose kystique) (GPBA)

Nous avons été les premiers à tester le 4-phénylbutyrate (buphényl) en tant que correcteur systémique de ces défauts dans le F508del dans le cadre d'une demande d'Investigational New Drug (IND) détenue par P. Zeitlin. Dans une série d'essais de phase 1 et 2, nous avons établi la dose maximale tolérée à 20 g par jour divisé t.i.d. et l'induction maximale du transport de chlorure épithélial nasal médié par l'AMP cyclique (AMPc) avec 30 g par jour en tant que médiane de -10 millivolts (mV) les jours 4 et 7 du traitement.1;2 Dans ces conditions, il n'y a pas eu de diminution significative des valeurs de chlorure dans la sueur ou de la différence de potentiel nasal (NPD) inhibée par l'amiloride. Nous avons interprété ces résultats comme une preuve de concept du traitement correcteur, mais le traitement correcteur seul était probablement un traitement insuffisant pour cette mutation dans la mucoviscidose, et a donc fermé l'IND pour le 4-phénylbutyrate.

Dans les années qui ont suivi, Vertex Pharmaceuticals, Inc. a eu du succès avec le développement de l'ivacaftor3;3;4 (VX-770) en tant que potentialisateur du G551D CFTR et a étudié le médicament seul et en combinaison avec leur correcteur lumacaftor5 (VX-809 ) et VX-661. À l'Université Johns Hopkins (JHU), à l'Université de l'Alabama à Birmingham (UAB) et à l'Hôpital pour enfants de Philadelphie/Université de Pennsylvanie (CHOP/Penn), nous avons participé à de nombreux essais cliniques et sommes ravis et encouragés par le succès de VX -770. Il n'est pas encore certain que les futures combinaisons de correcteur(s) et de potentialisateur(s) seront sûres et efficaces, et il est prudent d'explorer d'autres correcteurs et potentialisateurs. En outre, des enquêtes structurelles récentes dans un certain nombre de laboratoires soutiennent l'idée que plus d'un correcteur peut être nécessaire pour restaurer complètement F508del sur la voie du trafic 6. Un précédent pour la combinaison de 4PBA avec d'autres modulateurs CFTR a été établi in vitro 7; 8 4- Les comprimés de phénylbutyrate sont formulés pour une administration orale, et nous avons montré que la pharmacocinétique était similaire dans la mucoviscidose à celle des patients présentant des troubles du cycle de l'urée. Cependant, le grand nombre de comprimés qui devaient être ingérés à chaque repas était quelque peu intimidant à la dose quotidienne de 30 g. Un nouveau pro-médicament de 4-phénylbutyrate, phénylbutyrate de glycérol ou Ravicti® (détenu par Hyperion Pharmaceuticals, Inc.) a été approuvé en février 2013 par la FDA américaine. Cette nouvelle formulation est une avancée significative pour les patients souffrant de troubles du cycle de l'urée car il s'agit d'un liquide oral, inodore et insipide, qui contient 3 molécules de 4-phénylbutyrate pour chaque molécule de triglycéride. Une simple arithmétique suggérerait qu'un équivalent molaire du pro-médicament fournit trois moles de médicament actif. Cependant, les enzymes lipases pancréatiques sont nécessaires pour rompre les liaisons covalentes et libérer le médicament actif dans les intestins. Étant donné que la plupart des patients atteints de mucoviscidose homozygotes pour le F508del présentent une insuffisance pancréatique et sont déjà sous traitement enzymatique, nous proposons de tester l'efficacité de l'association de la thérapie de remplacement des enzymes pancréatiques de la mucoviscidose (PERT) sur l'absorption de Ravicti® et la restauration ultérieure de l'épithélium nasal à médiation par le chlorure de CFTR. transport pendant le test de différence de potentiel nasal (NPD).