Glycerol Phenylbutyrate Corrector Therapy for CF (cystisk fibrose) (GPBA)

Vi var de første som testet 4-fenylbutyrat (Buphenyl) som en systemisk korrigerer av disse defektene i F508del under en etterforsker-initiert Investigational New Drug (IND)-applikasjon holdt av P. Zeitlin. I en serie med fase 1 og 2 studier etablerte vi den maksimalt tolererte dosen som 20 g daglig fordelt t.i.d. og maksimal induksjon av syklisk AMP (cAMP)-mediert nasal epitelkloridtransport med 30 g daglig som en median på -10 millivolt (mV) på dag 4 og 7 av behandlingen.1;2 Under disse forholdene var det ingen signifikant reduksjon i svettekloridverdier eller i amilorid-hemmet nesepotensialforskjell (NPD). Vi tolket disse resultatene som et bevis på konseptet for korrektorterapi, men korrektorterapi alene var sannsynligvis en utilstrekkelig terapi for denne mutasjonen i CF, og stengte derfor IND for 4-fenylbutyrat.

I de påfølgende årene har Vertex Pharmaceuticals, Inc. hatt suksess med utviklingen av ivacaftor3;3;4 (VX-770) som potensiator av G551D CFTR og har studert stoffet alene og i kombinasjon med deres corrector lumacaftor5 (VX-809) ) og VX-661. Vi ved Johns Hopkins University (JHU), University of Alabama i Birmingham (UAB) og Childrens' Hospital of Philadelphia/University of Pennsylvania (CHOP/Penn) har deltatt i mange av de kliniske forsøkene og er glade og oppmuntret over suksessen til VX -770. Det er ennå ikke sikkert at fremtidige kombinasjoner av korrigerer(e) og potensiator(er) vil være sikre og effektive, og det er klokt å utforske alternative korrigerere og potensiatorer. Videre støtter nyere strukturelle undersøkelser i en rekke laboratorier ideen om at mer enn én korrigerer kan være nødvendig for å fullt ut gjenopprette F508del til trafikkveien 6. Presedens for kombinasjon av 4PBA med andre CFTR-modulatorer er etablert in vitro 7;8 4- Fenylbutyrattabletter er formulert for oral levering, og vi viste at farmakokinetikken var lik ved CF som hos pasienter med ureasyklusforstyrrelser. Imidlertid var det store antallet tabletter som måtte inntas ved hvert måltid, noe skremmende ved 30 g daglig dose. Et nytt pro-medikament av 4-fenylbutyrat, glyserol fenylbutyrat eller Ravicti® (eid av Hyperion Pharmaceuticals, Inc.) ble godkjent i februar 2013 av US FDA. Denne nye formuleringen er et betydelig fremskritt for pasienter med ureasyklusforstyrrelser fordi det er en oral, luktfri, smakløs væske som inneholder 3 molekyler 4-fenylbutyrat for hvert molekyl i triglyseridet. Enkel aritmetikk antyder at en molekvivalent av pro-medikamentet gir tre mol aktivt medikament. Imidlertid kreves bukspyttkjertellipaseenzymer for å bryte de kovalente bindingene og frigjøre det aktive stoffet i tarmen. Fordi de fleste CF-pasienter som er homozygote for F508del er utilstrekkelige for bukspyttkjertelen og allerede er i enzymterapi, foreslår vi å teste effektiviteten av kombinasjonen av CF-pankreasenzymerstatningsterapi (PERT) på absorpsjon av Ravicti® og påfølgende restaurering av CFTR-mediert klorid i neseepitel. transport under testen for nesepotensialforskjell (NPD).