Glycerol fenylbutyrátová korekční terapie pro CF (cystická fibróza) (GPBA)

Byli jsme první, kdo testoval 4-fenylbutyrát (Bufenyl) jako systémový korektor těchto defektů v F508del v rámci výzkumem iniciované aplikace Investigational New Drug (IND), kterou držel P. Zeitlin. V sérii studií fáze 1 a 2 jsme stanovili maximální tolerovanou dávku jako 20 g denně rozdělených t.i.d. a maximální indukce transportu chloridů z nosního epitelu zprostředkovaného cyklickým AMP (cAMP) s 30 g denně jako medián -10 milivoltů (mV) ve dnech 4 a 7 léčby.1;2 Za těchto podmínek nedošlo k žádnému významnému poklesu hodnot chloridů v potu ani rozdílu nosního potenciálu inhibovaného amiloridem (NPD). Tyto výsledky jsme interpretovali jako důkaz koncepce korekční terapie, ale samotná korektorová terapie byla pravděpodobně nedostatečnou terapií pro tuto mutaci u CF, a proto uzavřeli IND pro 4-fenylbutyrát.

V následujících letech měla společnost Vertex Pharmaceuticals, Inc. úspěch s vývojem ivakaftoru3;3;4 (VX-770) jako potenciátoru G551D CFTR a studovala tento lék samostatně a v kombinaci s jejich korektorem lumakaftor5 (VX-809 ) a VX-661. My z Johns Hopkins University (JHU), University of Alabama v Birminghamu (UAB) a Childrens' Hospital of Philadelphia/University of Pennsylvania (CHOP/Penn) jsme se zúčastnili mnoha klinických studií a jsme potěšeni a povzbuzeni úspěchem VX. -770. Zatím není jisté, že budoucí kombinace korektorů a potenciátorů budou bezpečné a účinné a je rozumné prozkoumat alternativní korektory a potenciátory. Kromě toho nedávné strukturální výzkumy v řadě laboratoří podporují myšlenku, že k úplnému obnovení F508del do dráhy obchodování může být zapotřebí více než jeden korektor 6. In vitro byl vytvořen precedens pro kombinaci 4PBA s jinými modulátory CFTR 7;8 4- Tablety fenylbutyrátu jsou formulovány pro perorální podávání a ukázali jsme, že farmakokinetika byla u CF podobná jako u pacientů s poruchami cyklu močoviny. Nicméně velké množství tablet, které bylo nutné požít při každém jídle, bylo poněkud skličující při denní dávce 30 g. Nové proléčivo 4-fenylbutyrát, glycerolfenylbutyrát nebo Ravicti® (vlastněné Hyperion Pharmaceuticals, Inc.) bylo schváleno v únoru 2013 americkou FDA. Tato nová formulace představuje významný pokrok pro pacienty s poruchami cyklu močoviny, protože jde o perorální tekutinu bez zápachu a chuti, která obsahuje 3 molekuly 4-fenylbutyrátu na každou molekulu triglyceridu. Jednoduchá aritmetika by naznačovala, že jeden molární ekvivalent proléčiva poskytuje tři moly aktivního léčiva. K přerušení kovalentních vazeb a uvolnění aktivního léčiva ve střevech jsou však zapotřebí enzymy pankreatické lipázy. Protože většina pacientů s CF homozygotní pro F508del má pankreatickou nedostatečnost a již je na enzymoterapii, navrhujeme otestovat účinnost kombinace CF pankreatické enzymatické substituční terapie (PERT) na absorpci Ravicti® a následné obnovení nosního epitelu chloridu zprostředkovaného CFTR transportu během testu rozdílu nosního potenciálu (NPD).