Glycerol Phenylbutyrate Corrector Terapi for CF (cystisk fibrose) (GPBA)

Vi var de første til at teste 4-phenylbutyrat (Buphenyl) som en systemisk korrektor af disse defekter i F508del under en investigator-initieret Investigational New Drug (IND)-applikation, som P. Zeitlin havde. I en serie af fase 1 og 2 forsøg fastslog vi den maksimalt tolererede dosis som 20 g dagligt fordelt t.i.d. og den maksimale induktion af cyklisk AMP (cAMP)-medieret nasal epitelial chloridtransport med 30 g dagligt som en median på -10 millivolt (mV) på dag 4 og 7 af behandlingen.1;2 Under disse forhold var der ingen signifikant reduktion i svedchloridværdier eller i amilorid-hæmmet nasal potentialforskel (NPD). Vi fortolkede disse resultater som et bevis på konceptet for korrektorterapi, men korrektorterapi alene var sandsynligvis en utilstrækkelig terapi for denne mutation i CF, og lukkede derfor IND for 4-phenylbutyrat.

I de efterfølgende år har Vertex Pharmaceuticals, Inc. haft succes med udviklingen af ​​ivacaftor3;3;4 (VX-770) som en potentiator af G551D CFTR og har studeret lægemidlet alene og i kombination med deres corrector lumacaftor5 (VX-809) ) og VX-661. Vi på Johns Hopkins University (JHU), University of Alabama i Birmingham (UAB) og Childrens' Hospital of Philadelphia/University of Pennsylvania (CHOP/Penn) har deltaget i mange af de kliniske forsøg og er glade og opmuntrede over succesen med VX -770. Det er endnu ikke sikkert, at fremtidige kombinationer af korrektur(er) og potentiator(er) vil være sikre og effektive, og det er klogt at undersøge alternative korrekturer og potentiatorer. Desuden understøtter nyere strukturelle undersøgelser i en række laboratorier ideen om, at mere end én korrektor kan være nødvendig for fuldt ud at genoprette F508del til trafficking-vejen 6. Præcedens for kombination af 4PBA med andre CFTR-modulatorer er blevet etableret in vitro 7;8 4- Phenylbutyrat-tabletter er formuleret til oral indgivelse, og vi viste, at farmakokinetikken var den samme i CF som hos patienter med urinstofcyklusforstyrrelser. Imidlertid var det store antal tabletter, der skulle indtages ved hvert måltid, noget skræmmende ved den daglige dosis på 30 g. Et nyt prodrug af 4-phenylbutyrat, glycerolphenylbutyrat eller Ravicti® (ejet af Hyperion Pharmaceuticals, Inc.) blev godkendt i februar 2013 af det amerikanske FDA. Denne nye formulering er et betydeligt fremskridt for patienter med urinstofcyklusforstyrrelser, fordi det er en oral, lugtfri, smagløs væske, der indeholder 3 molekyler 4-phenylbutyrat for hvert molekyle af triglycerid. Simpel aritmetik tyder på, at en molækvivalent af pro-lægemidlet giver tre mol aktivt lægemiddel. Imidlertid er bugspytkirtellipaseenzymer nødvendige for at bryde de kovalente bindinger og frigive det aktive lægemiddel i tarmene. Fordi de fleste CF-patienter, der er homozygote for F508del, er pancreas-insuffile og allerede er i enzymterapi, foreslår vi at teste effektiviteten af ​​kombinationen af ​​CF pancreas enzymerstatningsterapi (PERT) på absorption af Ravicti® og efterfølgende genopretning af nasal epitelial CFTR-medieret klorid transport under nasal potential difference (NPD) testen.