Glycerolfenylbutyraat Correctortherapie voor CF (Cystic Fibrosis) (GPBA)

Wij waren de eersten die 4-fenylbutyraat (Bufenyl) testten als een systemische corrector van deze defecten in F508del onder een door een onderzoeker geïnitieerde Investigational New Drug (IND)-aanvraag van P. Zeitlin. In een reeks fase 1- en 2-onderzoeken hebben we de maximaal getolereerde dosis vastgesteld op 20 g per dag, verdeeld over drie dagen. en de maximale inductie van cyclisch AMP (cAMP)-gemedieerd neusepitheelchloridetransport met 30 g per dag als mediaan van -10 millivolt (mV) op dag 4 en 7 van de behandeling.1;2 Onder die omstandigheden was er geen significante afname van de zweetchloridewaarden of van het door amiloride geremde neuspotentiaalverschil (NPD). We interpreteerden deze resultaten als een proof of concept van correctortherapie, maar correctortherapie alleen was waarschijnlijk onvoldoende therapie voor deze mutatie in CF, en daarom sloten we de IND voor 4-fenylbutyraat.

In de daaropvolgende jaren heeft Vertex Pharmaceuticals, Inc. succes gehad met de ontwikkeling van ivacaftor3;3;4 (VX-770) als potentiator van G551D CFTR en heeft het medicijn alleen en in combinatie met hun corrector lumacaftor5 (VX-809) bestudeerd ) en VX-661. Wij van Johns Hopkins University (JHU), University of Alabama in Birmingham (UAB) en Childrens' Hospital of Philadelphia/University of Pennsylvania (CHOP/Penn) hebben deelgenomen aan veel van de klinische onderzoeken en zijn verheugd en aangemoedigd door het succes van VX -770. Het is nog niet zeker dat toekomstige combinaties van corrector(en) en potentiator(en) veilig en effectief zullen zijn, en het is verstandig om alternatieve correctoren en potentiators te onderzoeken. Bovendien ondersteunen recente structurele onderzoeken in een aantal laboratoria het idee dat er meer dan één corrector nodig kan zijn om F508del volledig te herstellen naar de smokkelweg 6. In vitro is een precedent geschapen voor de combinatie van 4PBA met andere CFTR-modulatoren 7;8 4- Fenylbutyraat-tabletten zijn geformuleerd voor orale toediening en we hebben aangetoond dat de farmacokinetiek bij CF vergelijkbaar was met die bij patiënten met ureumcyclusstoornissen. Het grote aantal tabletten dat bij elke maaltijd moest worden ingenomen, was echter enigszins ontmoedigend bij de dagelijkse dosis van 30 gram. Een nieuwe prodrug van 4-fenylbutyraat, glycerolfenylbutyraat of Ravicti® (eigendom van Hyperion Pharmaceuticals, Inc.) werd in februari 2013 goedgekeurd door de Amerikaanse FDA. Deze nieuwe formulering is een belangrijke vooruitgang voor patiënten met ureumcyclusstoornissen omdat het een orale, geurloze, smaakloze vloeistof is die 3 moleculen 4-fenylbutyraat bevat voor elke molecuul triglyceride. Eenvoudige rekenkunde zou suggereren dat één molequivalent van de pro-drug drie mol actieve drug levert. Pancreaslipase-enzymen zijn echter nodig om de covalente bindingen te verbreken en het actieve geneesmiddel in de darmen vrij te geven. Omdat de meeste CF-patiënten die homozygoot zijn voor F508del pancreasinsufficiënt zijn en al enzymtherapie ondergaan, stellen we voor om de effectiviteit van de combinatie van CF pancreas-enzymvervangende therapie (PERT) te testen op absorptie van Ravicti® en daaropvolgend herstel van neusepitheel CFTR-gemedieerd chloride transport tijdens de nasale potentiaalverschil (NPD) test.