CF(낭포성 섬유증)에 대한 글리세롤 페닐부티레이트 교정 요법 (GPBA)

우리는 P. Zeitlin이 보유하고 있는 조사자가 시작한 IND(Investigational New Drug) 신청에 따라 F508del에서 이러한 결함의 전신 교정자로서 4-페닐부티레이트(Buphenyl)를 처음으로 테스트했습니다. 일련의 1상 및 2상 시험에서 최대 허용 용량을 20gm으로 정했습니다. 및 치료 4일 및 7일에 -10 밀리볼트(mV)의 중앙값으로서 매일 30gm을 갖는 사이클릭 AMP(cAMP)-매개 비강 상피 염화물 수송의 최대 유도.1;2 이러한 조건 하에서 땀 염화물 값이나 아밀로라이드로 억제된 비강 전위차(NPD)의 유의한 감소는 없었습니다. 우리는 이러한 결과를 교정 요법의 개념 증명으로 해석했지만, 교정 요법만으로는 CF의 이 돌연변이에 대해 불충분한 요법이었을 가능성이 높으므로 4-페닐부티레이트에 대한 IND를 종료했습니다.

이후 몇 년 동안 Vertex Pharmaceuticals, Inc.는 G551D CFTR의 강화제로서 ivacaftor3,3,4(VX-770)의 개발에 성공했으며 약물 단독 및 교정제 lumacaftor5(VX-809)와 병용하여 연구했습니다. ) 및 VX-661. Johns Hopkins University(JHU), University of Alabama at Birmingham(UAB) 및 Children's Hospital of Philadelphia/University of Pennsylvania(CHOP/Penn)는 많은 임상 시험에 참여했으며 VX의 성공에 기뻐하고 격려합니다. -770. 교정자와 강화제의 향후 조합이 안전하고 효과적일지는 아직 확실하지 않으며 대체 교정자와 강화제를 탐색하는 것이 현명합니다. 또한 최근 여러 실험실에서 이루어진 구조적 조사는 F508del을 트래피킹 경로로 완전히 복원하기 위해 하나 이상의 교정기가 필요할 수 있다는 생각을 뒷받침합니다 6. 4PBA와 다른 CFTR 조절제의 조합에 대한 선례가 시험관 내에서 확립되었습니다 7;8 4- Phenylbutyrate 정제는 경구 전달용으로 제조되었으며 CF에서 약동학이 요소 순환 장애가 있는 환자와 유사하다는 것을 보여주었습니다. 그러나 매 끼니마다 섭취해야 하는 많은 양의 알약은 일일 복용량 30g으로 다소 부담스러웠습니다. 4-페닐부티레이트, 글리세롤 페닐부티레이트 또는 Ravicti®(Hyperion Pharmaceuticals, Inc. 소유)의 새로운 프로드럭이 2013년 2월 미국 FDA의 승인을 받았습니다. 이 새로운 제제는 트리글리세리드 1분자당 3분자의 4-페닐부티레이트를 포함하는 구강용 무취 무미 액체이기 때문에 요소 회로 장애가 있는 환자에게 상당한 발전을 가져왔습니다. 간단한 산술은 1몰 당량의 프로드럭이 3몰의 활성 약물을 제공한다는 것을 암시합니다. 그러나 췌장 리파아제 효소는 공유 결합을 끊고 장에서 활성 약물을 방출하는 데 필요합니다. F508del에 대해 동형 접합인 대부분의 CF 환자는 췌장 기능이 부족하고 이미 효소 요법을 받고 있기 때문에 Ravicti® 흡수 및 비강 상피 CFTR 매개 클로라이드의 후속 복원에 대한 CF 췌장 효소 대체 요법(PERT) 조합의 효과를 테스트할 것을 제안합니다. 비강 전위차(NPD) 테스트 중 수송.