Glycerol-Phenylbutyrat-Korrekturtherapie bei CF (zystische Fibrose) (GPBA)

Wir waren die ersten, die 4-Phenylbutyrat (Buphenyl) als systemischen Korrektor dieser Defekte in F508del im Rahmen eines Prüfarzt-initiierten Investigational New Drug (IND)-Antrags von P. Zeitlin getestet haben. In einer Reihe von Studien der Phasen 1 und 2 haben wir die maximal tolerierte Dosis mit 20 g täglich aufgeteilt auf 3 x täglich festgelegt. und die maximale Induktion des zyklischen AMP (cAMP)-vermittelten Nasenepithelchloridtransports mit 30 g täglich als Medianwert von –10 Millivolt (mV) an den Tagen 4 und 7 der Behandlung.1;2 Unter diesen Bedingungen gab es keine signifikante Abnahme der Schweißchloridwerte oder der Amilorid-inhibierten nasalen Potentialdifferenz (NPD). Wir interpretierten diese Ergebnisse als Proof of Concept der Korrektortherapie, aber die Korrektortherapie allein war wahrscheinlich eine unzureichende Therapie für diese Mutation bei CF und schloss daher die IND für 4-Phenylbutyrat.

In den folgenden Jahren hatte Vertex Pharmaceuticals, Inc. Erfolg mit der Entwicklung von Ivacaftor3;3;4 (VX-770) als Potenzierer von G551D CFTR und hat das Medikament allein und in Kombination mit seinem Korrektor Lumacaftor5 (VX-809) untersucht ) und VX-661. Wir von der Johns Hopkins University (JHU), der University of Alabama at Birmingham (UAB) und dem Children's Hospital of Philadelphia/University of Pennsylvania (CHOP/Penn) haben an vielen der klinischen Studien teilgenommen und sind erfreut und ermutigt über den Erfolg von VX -770. Es ist noch nicht sicher, ob zukünftige Kombinationen von Korrektor(en) und Potenziator(en) sicher und wirksam sein werden, und es ist ratsam, alternative Korrektoren und Potenziatoren zu untersuchen. Darüber hinaus unterstützen jüngste Strukturuntersuchungen in einer Reihe von Labors die Idee, dass möglicherweise mehr als ein Korrektor erforderlich ist, um F508del vollständig wieder in den Transportweg zurückzuführen 6. Präzedenzfall für die Kombination von 4PBA mit anderen CFTR-Modulatoren wurde in vitro geschaffen 7;8 4- Phenylbutyrat-Tabletten sind für die orale Verabreichung formuliert, und wir zeigten, dass die Pharmakokinetik bei CF ähnlich war wie bei Patienten mit Störungen des Harnstoffzyklus. Allerdings war die große Anzahl von Tabletten, die bei jeder Mahlzeit eingenommen werden mussten, bei der Tagesdosis von 30 g etwas entmutigend. Ein neues Prodrug von 4-Phenylbutyrat, Glycerolphenylbutyrat oder Ravicti® (im Besitz von Hyperion Pharmaceuticals, Inc.) wurde im Februar 2013 von der US-amerikanischen FDA zugelassen. Diese neue Formulierung ist ein bedeutender Fortschritt für Patienten mit Störungen des Harnstoffzyklus, da es sich um eine orale, geruch- und geschmacklose Flüssigkeit handelt, die 3 Moleküle 4-Phenylbutyrat für jedes Molekül Triglycerid enthält. Einfache Arithmetik würde darauf hindeuten, dass ein Moläquivalent des Prodrugs drei Mol des aktiven Arzneimittels liefert. Pankreaslipase-Enzyme sind jedoch erforderlich, um die kovalenten Bindungen aufzubrechen und den Wirkstoff im Darm freizusetzen. Da die meisten CF-Patienten, die für F508del homozygot sind, pankreasinsuffizient sind und bereits eine Enzymtherapie erhalten, schlagen wir vor, die Wirksamkeit der Kombination aus CF-Pankreas-Enzymersatztherapie (PERT) auf die Resorption von Ravicti® und die anschließende Wiederherstellung des CFTR-vermittelten Chlorids im nasalen Epithel zu testen Transport während des Tests der nasalen Potentialdifferenz (NPD).