Glyserolifenyylibutyraattikorjaushoito CF:lle (kystinen fibroosi) (GPBA)

Testasimme ensimmäisenä 4-fenyylibutyraattia (bufenyyli) näiden vikojen systeemisenä korjaajana F508delissa P. Zeitlinin tutkijan aloittamassa Investigational New Drug (IND) -sovelluksessa. Vaiheiden 1 ja 2 kokeiden sarjassa vahvistimme suurimman siedetyn annoksen 20 grammaa päivässä jaettuna t.i.d. ja syklisen AMP:n (cAMP) välittämän nenän epiteelikloridin kuljetuksen maksimaalinen induktio 30 gm:lla päivässä mediaani -10 millivolttia (mV) hoitopäivinä 4 ja 7.1;2 Näissä olosuhteissa hikikloridiarvoissa tai amiloridin inhiboimassa nenäpotentiaalierossa (NPD) ei ollut merkittävää laskua. Tulkitsimme nämä tulokset todisteeksi korjaajaterapian käsitteestä, mutta korjaajahoito yksinään oli todennäköisesti riittämätön hoito tälle CF:n mutaatiolle, ja siksi sulki 4-fenyylibutyraatin IND:n.

Seuraavina vuosina Vertex Pharmaceuticals, Inc. on onnistunut kehittämään ivakaftorin3;3;4:n (VX-770) G551D CFTR:n tehostajana ja on tutkinut lääkettä yksinään ja yhdessä korjaavan lumakaftorin5 (VX-809) kanssa. ) ja VX-661. Me Johns Hopkinsin yliopistossa (JHU), Alabaman yliopistossa Birminghamissa (UAB) ja Philadelphian lastensairaalassa/Pennsylvanian yliopistossa (CHOP/Penn) olemme osallistuneet moniin kliinisiin tutkimuksiin ja olemme tyytyväisiä ja rohkaisevia VX:n menestyksestä. -770. Ei ole vielä varmaa, että tulevat korjaajien ja potentiaattoreiden yhdistelmät ovat turvallisia ja tehokkaita, ja on järkevää tutkia vaihtoehtoisia korjaajia ja potentiaattoreita. Lisäksi viimeaikaiset rakennetutkimukset useissa laboratorioissa tukevat ajatusta, että useampi kuin yksi korjaaja voi olla tarpeen F508del:n täydelliseen palauttamiseksi ihmiskauppareitille 6. Ennakkotapaus 4PBA:n yhdistämiselle muiden CFTR-modulaattoreiden kanssa on löydetty in vitro 7;8 4- Fenyylibutyraattitabletit on muotoiltu suun kautta annettaviksi, ja osoitimme, että farmakokinetiikka oli samanlainen CF:ssä kuin potilailla, joilla on ureakiertohäiriöitä. Kuitenkin suuri määrä tabletteja, jotka oli otettava joka aterialla, oli jonkin verran pelottavaa 30 gramman päiväannoksella. USA:n FDA hyväksyi helmikuussa 2013 uuden 4-fenyylibutyraatin, glyserolifenyylibutyraatin tai Ravicti®:n (omistaja Hyperion Pharmaceuticals, Inc.) aihiolääke. Tämä uusi formulaatio on merkittävä edistysaskel potilaille, joilla on ureakiertohäiriöitä, koska se on suun kautta otettava, hajuton, mauton neste, joka sisältää 3 molekyyliä 4-fenyylibutyraattia jokaista triglyseridimolekyyliä kohden. Yksinkertainen aritmetiikka viittaa siihen, että yksi mooliekvivalentti aihiolääkettä antaa kolme moolia aktiivista lääkettä. Kuitenkin haiman lipaasientsyymejä tarvitaan katkaisemaan kovalenttiset sidokset ja vapauttamaan aktiivisen lääkkeen suolistossa. Koska useimmat F508del:n suhteen homotsygoottiset CF-potilaat ovat haiman riittämättömiä ja jo entsyymihoitoa saavia, ehdotamme, että testataan CF-haiman entsyymikorvaushoidon (PERT) yhdistelmän tehokkuutta Ravicti®:n imeytymiseen ja nenän epiteelin CFTR-välitteisen kloridin palautumiseen. nenäpotentiaalierotestin (NPD) aikana.