Terapia corretora de fenilbutirato de glicerol para FC (fibrose cística) (GPBA)

Fomos os primeiros a testar o 4-fenilbutirato (Bufenil) como um corretor sistêmico desses defeitos em F508del sob um pedido de Investigational New Drug (IND) iniciado pelo investigador mantido por P. Zeitlin. Em uma série de ensaios de Fase 1 e 2, estabelecemos a dose máxima tolerada como 20 gm diariamente divididos t.i.d. e a indução máxima de transporte de cloreto epitelial nasal mediado por AMP cíclico (cAMP) com 30 gm diariamente como uma média de -10 milivolts (mV) nos dias 4 e 7 de tratamento.1;2 Nessas condições, não houve diminuição significativa nos valores de cloreto no suor ou na diferença de potencial nasal (NPD) inibida pela amilorida. Interpretamos esses resultados como uma prova de conceito da terapia corretora, mas a terapia corretora sozinha provavelmente era uma terapia insuficiente para essa mutação na FC e, portanto, fechamos o IND para 4-fenilbutirato.

Nos anos seguintes, a Vertex Pharmaceuticals, Inc. obteve sucesso com o desenvolvimento do ivacaftor3;3;4 (VX-770) como potencializador do G551D CFTR e estudou o medicamento sozinho e em combinação com seu corretor lumacaftor5 (VX-809 ) e VX-661. Nós da Universidade Johns Hopkins (JHU), Universidade do Alabama em Birmingham (UAB) e Hospital Infantil da Filadélfia/Universidade da Pensilvânia (CHOP/Penn) participamos de muitos dos ensaios clínicos e estamos satisfeitos e encorajados pelo sucesso do VX -770. Ainda não é certo que combinações futuras de corretor(es) e potencializador(es) serão seguras e eficazes, e é prudente explorar corretores e potencializadores alternativos. Além disso, investigações estruturais recentes em vários laboratórios apóiam a ideia de que mais de um corretor pode ser necessário para restaurar totalmente o F508del à via de tráfico 6. O precedente para a combinação de 4PBA com outros moduladores de CFTR foi estabelecido in vitro 7;8 4- Os comprimidos de fenilbutirato são formulados para administração oral e mostramos que a farmacocinética foi semelhante na FC à dos pacientes com distúrbios do ciclo da ureia. No entanto, o grande número de comprimidos que tinham de ser ingeridos em cada refeição era um pouco assustador na dose diária de 30 g. Um novo pró-fármaco de 4-fenilbutirato, fenilbutirato de glicerol ou Ravicti® (de propriedade da Hyperion Pharmaceuticals, Inc.) foi aprovado em fevereiro de 2013 pelo FDA dos EUA. Esta nova formulação é um avanço significativo para pacientes com distúrbios do ciclo da uréia, pois é um líquido oral, inodoro e insípido, que contém 3 moléculas de 4-fenilbutirato para cada molécula de triglicerídeo. A aritmética simples sugeriria que um equivalente molar da pró-droga fornece três moles de droga ativa. No entanto, as enzimas lipases pancreáticas são necessárias para quebrar as ligações covalentes e liberar o fármaco ativo no intestino. Como a maioria dos pacientes com FC homozigotos para F508del são insuficientes do pâncreas e já estão em terapia enzimática, propomos testar a eficácia da combinação de terapia de reposição enzimática pancreática (PERT) na absorção de Ravicti® e subsequente restauração do cloreto mediado por CFTR do epitélio nasal transporte durante o teste de diferença de potencial nasal (NPD).