エボラに対するファビピラビルの有効性（JIKI） (JIKI)

仮説:

1. エボラウイルス病患者における抗ウイルス薬の有効性は、最初の症状からの時間と負の相関があるはずです。 したがって、この概念実証試験では、主な分析は、有効性が最も高いと予想される初期症状のある成人患者で行われます。
2. EVD に対するファビピラビルは、インフルエンザのヒトを対象とした研究で以前に試験された用量よりも高い用量で投与する必要があります。 この試験では、薬物動態シミュレーションに基づいて用量が計算され、抗 EBOV 活性に関連する血漿濃度に急速に到達しました。
3. 第 1 にベースラインのウイルス量と死亡率との強い関連性、第 2 に 6 歳未満の子供の死亡率が高いことを示す最近の試験前データを考慮して、第 3 の仮定が行われました。治療と若い年齢。 したがって、第 2 の目的は、中程度のベースライン ウイルス量 (すなわち、 RT-PCR で測定したサイクル閾値 [Ct] ≧20) で最も効果が期待できる。

標準的なケア パッケージ（プラセボの有無にかかわらず）に対するファビピラビルの比較試験は、次の理由から適切ではないと見なされています。 ii) 第 III 相で試験する最善の介入を選択する前に、EVD に対する高用量ファビピラビルの有効性に関する基本的な第 II 相エビデンスを迅速に収集する必要性 (ファビピラビル単独または他の薬剤との併用; 回復期血漿を含む他の治療オプション) ）。

したがって、研究者は、数週間以内に結論を出すことができる EVD 患者を対象とした、非比較の概念実証の第 II 相試験を提案しています。

• 最初の症状の発症後 72 時間以内にファビピラビルを開始した患者の死亡率は、試験開始前に治療を受けていない場合の死亡率よりも劣っています。
• または、ファビピラビルが生存に関して有意な利益をもたらすという傾向はありません。

目的 主な目的: 高用量のファビピラビルが EVD 患者の死亡率を低下させる効果を評価すること。

副次的な目的: EBOV 血漿 RNA の進化と治療中の感染負荷を評価すること。ファビピラビルの耐性; EBOV のウイルスの微小多様性、ファビピラビルのトラフ濃度、および死亡率と毒性に関連する要因。

グループ このプロトコルでは、治験責任医師は、年齢と症状の持続時間に応じて以下のグループを参照します*:グループ A2: 最初の症状からファビピラビルの初回投与までの時間が 72 時間を超える成人 グループ C: 1 歳以上で体重が 10kg 以上のすべての子供。 最初の症状の時間とは、EVD に関連すると考えられる症状の開始時間を指します。

*考慮される症状は次のとおりです: 発熱の急性発症、激しい頭痛、筋肉痛、極度の疲労、嘔吐、下痢、腹痛、または原因不明の出血。

最近の試験前のデータを考慮して、グループの 2 番目の定義も使用されました。グループ AC2: ベースライン Ct 値が 20 未満の成人および 6 歳以上の子供。グループ YC: 6 歳以下で 1 歳以上の幼児。

サンプルサイズ: DSMB によって早期終了が推奨されない限り、グループ A1 が 60 人の参加者に達するまで、試験の募集はすべてのグループで開かれたままになります。 初期症状のある患者で治療の有効性が最大になると予想されるため、サンプルサイズの計算はグループA1の死亡率の分析に基づいていました。

観察された裁判前の死亡率は、Gueckedou EVD センターの MSF データベースの 3 か月間 (2014 年 8 月 15 日から 2014 年 11 月 15 日まで) のデータを使用して推定されました。 これらの推定を考慮し、実用的かつ保守的なままにするために、グループ A1、A2、C の試験前死亡率を 55% に設定しました。

グループ A1 に 60 人の参加者がいる場合、試験での死亡率が試験前の死亡率よりも 20% 劣ると結論付ける検出力は 89% に等しくなります。

主要転帰の統計分析: 95% CI での 14 日目までの死亡率は、全体および各グループで個別に報告されます。 Day-0 は、ファビピラビルの初回投与日です。

グループ A1 では、死亡者数が 60 人の参加者のうち 24 人 (40%) 未満の場合、95%CI の上限は 55% 未満になります。

グループ A2 では、死亡者数が 120 人の参加者のうち 54 人 (45%) 未満の場合、95%CI の上限は 55% 未満になります。

グループ C では、死亡者数が 45 人の参加者のうち 17 人未満 (38%) の場合、95%CI の上限は 55% 未満になります。各グループ (A1、A2、C) で、研究者は次のように結論付けます。ファビピラビルは、95% CI の上限に、試験開始前と同じ症状期間の未治療患者で観察された試験前死亡率 (55%) が含まれていない場合、死亡率を低下させます。

二次転帰の統計分析: 正確な 95%CI での 14 日目までの死亡率は、2 番目のグループの定義 (AC1、AC2、YC) に従って報告されます。 各グループで、95% CI の上限に、試験前に同じ特徴を持つ未治療の患者で観察された試験前の死亡率 (それぞれ 30%、85%、70%) が含まれていない場合、ファビピラビルは死亡率を低下させると結論付けます。開始。

次のすべての結果は、2 つのグループ定義 (A1、A2、C または AC1、AC2、YC) によって全体的に個別に分析されます。患者ごとに記載されています。 グレード 3 ～ 4 の有害事象の数、比率、および正確な 95% CI について説明します。耐性突然変異; 30日目に治癒の基準に達した患者。 初期および最大のウイルス負荷の分布 (中央値、IQR、最小-最大)、最大のウイルス負荷および検出不能になるまでの時間、および増加/減少率が報告されます。 各点におけるファビピラビルのトラフ濃度の分布と、患者間および患者内の濃度変動性について説明する。

14 日目までの死亡率、30 日目での治癒、およびグレード 3 ～ 4 の臨床的または生物学的有害事象（最初の症状から治療開始までの時間、EBOV ウイルス量の進化、ファビピラビルのトラフ濃度を含む）に関連する要因が研究されます。

無益性のための停止規則: 無益性のみの死亡率の中間分析があり、各グループの大人 20 人ごと、および子供 10 人ごとに実行されます。

• 成人：ファビピラビルによる死亡率が 55% 未満であることが試験で証明されそうにない場合、A1 および A2 の 2 つのグループでの募集は時期尚早に中止されます。
• 小児：ファビピラビルによる死亡率が 55% 未満であることが試験で証明される可能性が低いことが結果で示された場合、グループ C の募集は時期尚早に中止されます。

毒性: 死亡者はスポンサーと DSMB に毎日報告されます。死亡以外の SAE は、スポンサーと DSMB に毎週報告されます。

スポンサーと調整 治験のスポンサーはINSERMです。 国際的な調整、監視、およびデータ管理センターは、ボルドー大学のInserm 897ユニットおよびアビジャンの「Pacci/ANRS」研究サイトに所属するメンバーからなる国際チームである「Mereva」臨床試験ユニット（CTU）になります。 治験の調整、モニタリング、およびデータ管理活動は、国際臨床プロジェクト マネージャー (CPM) によって調整されます。 治験が実施されるギニアでは、国際CPMおよび参加臨床センターと緊密に協力して活動する国のCPMが主導する治験国調整センター（CCC）が設置されます。

試験は、標準操作手順書 (SOP) マニュアルに従って実施および監視されます。

モニタリング

臨床試験が適切に実施されるように、CTU と CCC はプロジェクト チームのすべての試験活動を調整します。 これには、特に以下が含まれます。

• ワークフロー、タイムライン、マイルストーン、追跡ツールを設定して監視します。
• 定期的なチーム ミーティングを実施して、プロジェクトのステータス、活動について話し合い、問題に対処します。
• 治験責任医師、治験依頼者、治験実施施設との日常的な連絡を維持する。
• 主任研究者、DSMB、および SAB に状況報告を提供します。
• 研究関連の質問で研究サイトをサポートします。
• 治験薬が仕様に従って保管、調剤、および説明されていることを確認します。
• 患者記録の完全性、データベースへのエントリの正確さ、プロトコル、SOP、および Good Clinical Practice の順守を確認します。 監視基準では、インフォームド コンセントの存在、包含/除外基準の順守、重大な有害事象 (SAE) の文書化、およびすべての主要変数と安全変数に使用されるデータの記録について完全な検証が必要です。

調査員は、CRF およびデータベース エントリとの整合性を確認するために、関連するすべてのソース ドキュメントへのアクセス権を CCC に付与する必要があります。 この特定の試験では、隔離病棟に提出されたいくつかの文書は、汚染を避けるために破棄する必要があります。 破棄する必要がある文書に記録されたデータは、研究開始前に定義されます。

調査員は構造化されたコミュニケーションに特に重点を置き、主任調査員およびパートナーと共に、会議、トレーニング、電話会議、内部プロジェクト会議、監視計画会議、レポートの更新などの主要なコミュニケーション分野を含むコミュニケーション計画を定義します。 .

各臨床施設の治験責任医師は、すべての重要な技術 (プロトコル、SOP など) および規制 (保険、IRB の承認、タスク委任の説明、バイオ スケッチ、契約、等）裁判書類。 国 CPM は、各治験クリニックおよび CCC にある TMF 文書のハードコピーを含むファイルが最新であることを確認する責任を負います。 すべての TMF 文書は、調査員がプライベート Web サイト (「eTMF」) でオンラインで利用できるようにもなります。 国際 CPM は、治験ウェブサイトの文書を定期的に更新する責任を負います。

データ管理

CTU は 2014 年 12 月 1 日までに次のように発展します。

症例報告フォーム (CRF): データはハードコピーの CRF で収集されます。 医療調査官または彼/彼女が指定した代理人がフォームに記入する責任があります。

データベース: データは、データの暗号化、データベースへのアクセス制限、毎日のバックアップ、および編集の追跡を保証するシステムにオンラインで入力されます。

完全性、有効性、一貫性、適時性、正確性を確保するための品質管理プロセスを含む、データ管理計画 (DMP) およびデータ検証計画 (DVP)。

トレーニングは、データ収集データ入力、データ チェック、およびモニタリングに関与する調査チームのすべてのメンバーに提供されます。

CTU のデータ管理チームは、週単位でデータのレビューとクエリの処理を行い、安全性データベースと臨床データベースを照合します。