Efficacité du Favipiravir contre Ebola (JIKI) (JIKI)

Hypothèses:

1. L'efficacité des antiviraux chez les patients atteints de MVE devrait être corrélée négativement avec le temps écoulé depuis les premiers symptômes. Ainsi, dans cet essai de preuve de concept, l'analyse principale sera effectuée chez des patients adultes présentant des symptômes précoces chez lesquels l'efficacité devrait être la plus élevée ;
2. Le favipiravir pour la MVE doit être administré à des doses plus élevées que celles précédemment testées dans des études chez l'homme atteint de grippe. Pour cet essai, la dose a été calculée sur la base de simulations pharmacocinétiques, pour atteindre rapidement les concentrations plasmatiques associées à l'activité anti-EBOV.
3. Une troisième hypothèse a été émise, compte tenu des récentes données pré-essai montrant d'abord un lien fort entre la charge virale initiale et la mortalité et ensuite une mortalité plus élevée chez les enfants de moins de 6 ans : l'efficacité des antiviraux chez les patients atteints de MVE devrait être corrélée négativement avec la charge virale au départ de traitement et avec le jeune âge. Ainsi, un objectif secondaire est l'efficacité du favipiravir chez les patients adultes et les enfants de plus de 6 ans ayant une charge virale initiale modérée (c'est-à-dire seuil de cycle [Ct] ≥20 mesuré par RT-PCR) chez qui l'efficacité est attendue la plus élevée.

Un essai comparatif du favipiravir par rapport à un ensemble de soins standard (avec ou sans placebo) a été jugé non approprié en raison : i) du contexte social et politique très sensible ; ii) la nécessité de collecter rapidement des preuves de base de phase II sur l'efficacité du favipiravir à haute dose sur la MVE avant de choisir la ou les meilleures interventions à tester en phase III (favipiravir seul ou en association avec d'autres médicaments ; d'autres options thérapeutiques, y compris le plasma convalescent ).

Les investigateurs proposent donc un essai non comparatif de phase II de preuve de concept chez des patients atteints de MVE, qui permettra de conclure d'ici quelques semaines :

• que la mortalité chez les patients commençant le favipiravir dans les 72 heures suivant l'apparition des premiers symptômes est inférieure à la mortalité sans traitement avant le début de l'essai ;
• ou qu'il n'y a pas de tendance que le favipiravir apporte un bénéfice significatif en termes de survie.

Objectifs Objectif principal : évaluer l'efficacité du favipiravir à haute dose pour réduire la mortalité chez les humains atteints de MVE.

Objectifs secondaires : évaluer l'évolution de l'ARN plasmatique d'EBOV et des charges infectieuses sous traitement ; la tolérance du favipiravir ; la micro-diversité virale d'EBOV, les concentrations minimales de favipiravir et les facteurs associés à la mortalité et à la toxicité.

Groupes Dans ce protocole, les investigateurs se référeront aux groupes suivants selon l'âge et la durée des symptômes* : Groupe A1 : adultes avec un délai entre les premiers symptômes et la première dose de favipiravir ≤72h ; Groupe A2 : adultes avec un délai entre les premiers symptômes et la première dose de favipiravir > 72 h et Groupe C : tous les enfants > 1 an et pesant ≥ 10 kg. L'heure du premier symptôme fait référence à l'heure du début de tout symptôme considéré comme lié à la MVE.

* Les symptômes à prendre en compte seront : apparition aiguë de fièvre, maux de tête sévères, myalgies, fatigue extrême, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales ou hémorragie inexpliquée.

Compte tenu des données pré-essai récentes, une seconde définition de groupes a également été utilisée : groupe AC1 : adultes et enfants > 6 ans avec Ct initial ≥ 20 ; groupe AC2 : adultes et enfants > 6 ans avec valeurs Ct initiales < 20 ; groupe YC : jeunes enfants ≤6 ans et >1 an.

Taille de l'échantillon : le recrutement dans l'essai sera maintenu ouvert dans tous les groupes jusqu'à ce que le groupe A1 atteigne 60 participants, sauf si une interruption anticipée est recommandée par le DSMB. Parce que nous nous attendons à ce que l'efficacité du traitement soit maximale chez les patients présentant des symptômes précoces, le calcul de la taille de l'échantillon a été basé sur l'analyse de la mortalité dans le groupe A1.

La mortalité pré-essai observée a été estimée à partir des données à trois mois (du 15/08/2014 au 15/11/2014) de la base de données MSF du centre EVD de Gueckedou. Compte tenu de ces estimations, et pour rester pragmatiques et conservateurs, nous avons fixé la mortalité avant procès à 55 % pour les groupes A1, A2, C.

Avec 60 participants dans le groupe A1, le pouvoir de conclure que la mortalité dans l'essai sera de -20 % inférieure à la mortalité avant l'essai sera égal à 89 %.

Analyse statistique pour le résultat principal : la mortalité au jour 14 avec un IC à 95 % sera rapportée globalement et dans chaque groupe séparément. Le jour 0 est le jour de la première dose de favipiravir.

Dans le groupe A1, si le nombre de décès est <24 (40%) sur 60 participants, la borne supérieure de l'IC à 95% sera <55%.

Dans le groupe A2, si le nombre de décès est <54 (45%) sur 120 participants, la borne supérieure de l'IC à 95% sera <55%.

Dans le groupe C, si le nombre de décès est <17 (38%) sur 45 participants, la borne supérieure de l'IC à 95% sera <55% Dans chaque groupe (A1, A2, C), l'investigateur conclura que Le favipiravir diminue la mortalité si la limite supérieure de l'IC à 95 % n'inclut pas la mortalité pré-essai observée (55 %) chez les patients non traités présentant la même durée de symptômes avant le début de l'essai.

Analyse statistique des critères de jugement secondaires : la mortalité au jour 14 avec un IC exact à 95 % sera rapportée selon la définition du deuxième groupe (AC1, AC2, YC). Dans chaque groupe, nous conclurons que le favipiravir diminue la mortalité si la limite supérieure de l'IC à 95 % n'inclut pas la mortalité pré-essai observée (30 %, 85 % et 70 %, respectivement) chez les patients non traités présentant les mêmes caractéristiques avant l'essai initiation.

Tous les résultats suivants seront analysés globalement et séparément selon les deux définitions de groupe (A1, A2, C ou AC1, AC2, YC) : l'évolution de l'ARN plasmatique EBOV et des charges infectieuses entre le jour 0 et la fin du suivi sera décrit chez chaque patient. Les nombres, les proportions et l'IC exact à 95 % seront décrits pour les événements indésirables de grade 3-4 ; mutations de résistance; et les patients atteignant les critères de guérison au jour 30. La distribution (médiane, IQR, min-max) de la charge virale initiale et maximale, le temps jusqu'à la charge virale maximale et à l'indétectabilité, et le taux d'augmentation/diminution seront rapportés. La distribution des concentrations minimales de favipiravir à chaque point et la variabilité inter- et intra-patient des concentrations seront décrites.

Les facteurs associés à la mortalité au jour 14, à la guérison au jour 30 et aux événements indésirables cliniques ou biologiques de grade 3-4 (dont le temps entre les premiers symptômes et le début du traitement, l'évolution de la charge virale EBOV, les concentrations minimales de favipiravir) seront étudiés.

Règles d'arrêt pour futilité : il y aura des analyses intermédiaires de la mortalité pour futilité uniquement, effectuées tous les 20 adultes de chaque groupe et tous les 10 enfants :

• Adultes : le recrutement dans les deux groupes A1 et A2 sera arrêté prématurément si les résultats montrent que l'essai n'est pas susceptible de prouver que la mortalité avec le favipiravir est < 55 % ;
• Enfants : le recrutement dans le groupe C sera arrêté prématurément si les résultats montrent que l'essai a peu de chances de prouver que la mortalité avec le favipiravir est < 55 %.

Toxicité : les décès seront signalés quotidiennement au promoteur et au DSMB ; Les EIG autres que le décès seront signalés au promoteur et au DSMB sur une base hebdomadaire.

Promoteur et coordination Le promoteur de l'essai est l'INSERM. Le centre international de coordination, de suivi et de gestion des données sera l'unité d'essais cliniques (CTU) "Mereva", une équipe internationale composée de membres affiliés à l'unité Inserm 897, Université de Bordeaux et au site de recherche "Pacci/ANRS" à Abidjan. Les activités de coordination, de suivi et de gestion des données des essais seront coordonnées par un responsable de projet clinique international (CPM). En Guinée, où l'essai sera mené, un centre de coordination pays (CCC) de l'essai sera mis en place, dirigé par un CPM pays qui travaillera en étroite collaboration avec le CPM international et avec les centres cliniques participants.

L'essai sera mené et surveillé conformément à un manuel de procédures opérationnelles normalisées (SOP).

Surveillance

Afin de s'assurer que l'essai clinique se déroule correctement, le CTU et le CCC coordonneront toutes les activités d'étude de l'équipe de projet. Cela comprend notamment :

• Configurer et surveiller les flux de travail, les échéanciers, les jalons et les outils de suivi ;
• Organiser des réunions d'équipe régulières pour discuter de l'état du projet, des activités et résoudre les problèmes ;
• Maintenir un contact quotidien avec les chercheurs principaux, le sponsor et les sites cliniques ;
• Fournir des rapports de situation au chercheur principal, au DSMB et au SAB ;
• Soutenir les sites d'étude avec des questions liées à l'étude ;
• S'assurer que le médicament à l'étude est stocké, distribué et comptabilisé conformément aux spécifications ;
• Vérifier l'exhaustivité des dossiers des patients, l'exactitude des entrées dans la base de données, le respect du protocole, des SOP et des bonnes pratiques cliniques. Les normes de surveillance exigent une vérification complète de la présence d'un consentement éclairé, du respect des critères d'inclusion/exclusion, de la documentation des événements indésirables graves (EIG) et de l'enregistrement des données qui seront utilisées pour toutes les variables primaires et de sécurité.

L'enquêteur doit donner au CCC accès à tous les documents sources pertinents pour confirmer leur cohérence avec le CRF et les entrées de la base de données. Pour ce procès particulier, certains documents déposés au sein de la salle d'isolement devront être détruits afin d'éviter toute contamination. Les données enregistrées sur un document qui devront être détruites seront définies avant le début de l'étude.

les enquêteurs mettent un accent particulier sur la communication structurée et, avec les enquêteurs principaux et les partenaires, définiront le plan de communication qui comprend les principaux domaines de communication tels que les réunions, les formations, les conférences téléphoniques, les réunions de projet internes, les réunions de plan de suivi et les mises à jour des rapports .

Les enquêteurs de chaque site clinique conserveront une copie papier du dossier principal d'essai (TMF), contenant toutes les informations techniques essentielles (protocole, SOP, etc.) et réglementaires (assurance, approbations IRB, descriptions de délégation de tâches, bio-croquis, accords, etc.) documents d'essai. Le CPM du pays sera chargé de vérifier que les dossiers contenant la copie papier des documents TMF à chaque clinique d'essai et au CCC sont à jour. Tous les documents TMF seront également mis à la disposition des enquêteurs en ligne sur un site Web privé ("eTMF"). Le CPM international sera responsable de la mise à jour régulière de la documentation sur le site Web de l'essai.

Gestion de données

La CTU développera d'ici le 1er décembre 2014 :

Un formulaire de rapport de cas (CRF) : les données seront collectées sur un CRF papier. Le médecin enquêteur ou son représentant désigné sera chargé de remplir les formulaires.

Une base de données : Les données seront saisies en ligne dans un système qui assurera le cryptage des données, l'accès restreint à la base de données, la sauvegarde quotidienne et le suivi des modifications.

Un plan de gestion des données (DMP) et un plan de validation des données (DVP), y compris le processus de contrôle de la qualité pour garantir l'exhaustivité, la validité, la cohérence, l'actualité et l'exactitude.

Une formation sera dispensée à tous les membres de l'équipe d'étude impliqués dans la collecte de données, la saisie des données, la vérification des données et le suivi.

L'équipe de gestion des données de la CTU procédera à l'examen des données et traitera les requêtes sur une base hebdomadaire, et réconciliera la base de données de sécurité avec la base de données clinique.