Skuteczność Fawipirawiru przeciwko wirusowi Ebola (JIKI) (JIKI)

hipotezy:

1. Skuteczność leków przeciwwirusowych u pacjentów z EVD powinna korelować ujemnie z czasem od wystąpienia pierwszych objawów. Tak więc w tym badaniu potwierdzającym słuszność koncepcji główna analiza zostanie przeprowadzona u dorosłych pacjentów z wczesnymi objawami, u których oczekuje się, że skuteczność będzie najwyższa;
2. Fawipirawir w leczeniu EVD należy podawać w dawkach większych niż dawki testowane wcześniej w badaniach na ludziach z grypą. W tym badaniu dawkę obliczono na podstawie symulacji farmakokinetyki, aby szybko osiągnąć stężenie w osoczu związane z aktywnością przeciw EBOV.
3. Przyjęto trzecie założenie, biorąc pod uwagę ostatnie dane przedprocesowe, które wykazały po pierwsze silny związek między wyjściowym wiremią a śmiertelnością, a po drugie wyższą śmiertelnością u dzieci poniżej 6 lat: skuteczność leków przeciwwirusowych u pacjentów z EVD powinna korelować ujemnie z wiremią na początku leczenia i z młodym wiekiem. Dlatego drugorzędnym celem jest skuteczność fawipirawiru u dorosłych pacjentów i dzieci w wieku >6 lat z umiarkowanym wyjściowym mianem wirusa (tj. próg cyklu [Ct] ≥20 mierzony metodą RT-PCR), u których spodziewana jest najwyższa skuteczność.

Badanie porównawcze fawipirawiru ze standardowym zestawem leków (z placebo lub bez) zostało uznane za nieodpowiednie z powodu: i) bardzo wrażliwego kontekstu społecznego i politycznego; ii) potrzeba szybkiego zebrania podstawowych danych fazy II dotyczących skuteczności fawipirawiru w dużych dawkach w EVD przed wyborem najlepszej interwencji do przetestowania w fazie III (fawipirawir sam lub w połączeniu z innymi lekami; inne opcje terapeutyczne, w tym osocze rekonwalescentów ).

W związku z tym badacze proponują przeprowadzenie nieporównawczego badania fazy II z udziałem pacjentów z EVD, które pozwoli na wyciągnięcie wniosków w ciągu kilku tygodni:

• że śmiertelność pacjentów rozpoczynających fawipirawir w ciągu 72 godzin po wystąpieniu pierwszych objawów jest mniejsza niż śmiertelność bez leczenia przed rozpoczęciem badania;
• lub że nie ma tendencji, że fawipirawir przynosi znaczące korzyści pod względem przeżycia.

Cele Główny cel: ocena skuteczności fawipirawiru w dużych dawkach w zmniejszaniu śmiertelności u ludzi z EVD.

Cele drugorzędne: ocena ewolucji RNA EBOV w osoczu i ładunków zakaźnych w trakcie leczenia; tolerancja fawipirawiru; mikroróżnorodność wirusów EBOV, minimalne stężenia fawipirawiru oraz czynniki związane ze śmiertelnością i toksycznością.

Grupy W tym protokole badacze będą odnosić się do następujących grup w zależności od wieku i czasu trwania objawów*: Grupa A1: dorośli z czasem między pierwszymi objawami a pierwszą dawką fawipirawiru ≤72h; Grupa A2: dorośli, u których czas między pierwszymi objawami a podaniem pierwszej dawki fawipirawiru był >72h, a Grupa C: wszystkie dzieci >1 roku io masie ciała ≥10kg. Czas wystąpienia pierwszego objawu odnosi się do czasu wystąpienia każdego objawu uważanego za związany z EVD.

* Objawami, które należy wziąć pod uwagę, będą: ostra gorączka, silny ból głowy, ból mięśni, skrajne zmęczenie, wymioty, biegunka, ból brzucha lub niewyjaśniony krwotok.

Biorąc pod uwagę ostatnie dane przedprocesowe, zastosowano również drugą definicję grup: grupa AC1: dorośli i dzieci >6 lat z wyjściową Ct ≥20; grupa AC2: dorośli i dzieci >6 lat z wyjściową wartością Ct <20; grupa YC: małe dzieci ≤6 lat i >1 rok.

Wielkość próby: rekrutacja do badania będzie otwarta we wszystkich grupach, dopóki grupa A1 nie osiągnie 60 uczestników, chyba że DSMB zaleci wcześniejsze zakończenie badania. Ponieważ oczekujemy, że skuteczność leczenia będzie maksymalna u pacjentów z wczesnymi objawami, obliczenie wielkości próby oparto na analizie śmiertelności w grupie A1.

Obserwowaną śmiertelność przed procesem oszacowano na podstawie danych z trzech miesięcy (od 15.08.2014 do 15.11.2014) z bazy danych MSF w ośrodku Gueckedou EVD. Biorąc pod uwagę te szacunki i pozostając pragmatycznym i konserwatywnym, ustaliliśmy śmiertelność przed procesem na 55% dla grup A1, A2, C.

Przy 60 uczestnikach w grupie A1 moc wniosku, że śmiertelność w badaniu będzie o -20% mniejsza niż śmiertelność przed badaniem, będzie równa 89%.

Analiza statystyczna dla głównego punktu końcowego: śmiertelność do dnia 14 z 95% przedziałem ufności zostanie podana ogólnie iw każdej grupie oddzielnie. Dzień-0 to dzień pierwszej dawki fawipirawiru.

W grupie A1, jeśli liczba zgonów wynosi <24 (40%) na 60 uczestników, górna granica 95% CI wyniesie <55%.

W grupie A2, jeśli liczba zgonów wynosi <54 (45%) na 120 uczestników, górna granica 95% przedziału ufności wyniesie <55%.

W grupie C, jeśli liczba zgonów wynosi <17 (38%) z 45 uczestników, górna granica 95% przedziału ufności wyniesie <55%. W każdej grupie (A1, A2, C) badacz stwierdzi, że fawipirawir zmniejsza śmiertelność, jeśli górna granica 95% przedziału ufności nie obejmuje obserwowanej śmiertelności przed badaniem (55%) u nieleczonych pacjentów z takim samym czasem trwania objawów przed rozpoczęciem badania.

Analiza statystyczna wyników drugorzędowych: śmiertelność do dnia 14 z dokładnie 95% przedziałem ufności zostanie zgłoszona zgodnie z definicją drugiej grupy (AC1, AC2, YC). W każdej grupie wyciągniemy wniosek, że fawipirawir zmniejsza śmiertelność, jeśli górna granica 95% przedziału ufności nie obejmuje obserwowanej śmiertelności przed badaniem (odpowiednio 30%, 85% i 70%) u nieleczonych pacjentów o tej samej charakterystyce przed badaniem inicjacja.

Wszystkie następujące wyniki zostaną przeanalizowane łącznie i oddzielnie według dwóch definicji grup (A1, A2, C lub AC1, AC2, YC): ewolucja RNA EBOV w osoczu i ładunków zakaźnych między dniem 0 a końcem obserwacji zostanie opisane u każdego pacjenta. Liczby, proporcje i dokładne 95% CI zostaną opisane dla zdarzeń niepożądanych stopnia 3-4; mutacje oporności; i pacjenci osiągający kryteria wyleczenia w dniu 30. Zgłoszony zostanie rozkład (mediana, IQR, min-max) początkowego i maksymalnego miana wirusa, czas do maksymalnego miana wirusa i do niewykrywalności oraz tempo wzrostu/spadku. Opisany zostanie rozkład minimalnych stężeń fawipirawiru w każdym punkcie oraz międzyosobnicza i wewnątrzosobnicza zmienność stężeń.

Zbadane zostaną czynniki związane ze śmiertelnością do dnia 14, wyleczeniem w dniu 30 oraz klinicznymi lub biologicznymi zdarzeniami niepożądanymi stopnia 3-4 (w tym czas między pierwszymi objawami a rozpoczęciem leczenia, ewolucja miana wirusa EBOV, minimalne stężenia fawipirawiru).

Zatrzymanie reguł z powodu daremności: będą przeprowadzane pośrednie analizy śmiertelności tylko z powodu daremności, wykonywane co 20 osób dorosłych w każdej grupie i co 10 dzieci:

• Dorośli: rekrutacja do dwóch grup A1 i A2 zostanie przedwcześnie przerwana, jeśli wyniki wykażą, że jest mało prawdopodobne, aby w badaniu wykazano, że śmiertelność w przypadku fawipirawiru wynosi <55%;
• Dzieci: rekrutacja do grupy C zostanie przedwcześnie przerwana, jeśli wyniki wykażą, że jest mało prawdopodobne, aby badanie wykazało, że śmiertelność z fawipirawirem wynosi <55%.

Toksyczność: zgony będą codziennie zgłaszane sponsorowi i DSMB; SAE inne niż śmierć będą zgłaszane sponsorowi i DSMB co tydzień.

Sponsor i koordynacja Sponsorem badania jest INSERM. Międzynarodowym centrum koordynującym, monitorującym i zarządzającym danymi będzie jednostka ds. badań klinicznych „Mereva” (CTU), międzynarodowy zespół złożony z członków powiązanych z jednostką Inserm 897 na Uniwersytecie w Bordeaux oraz z ośrodkiem badawczym „Pacci/ANRS” w Abidżanie. Działania związane z koordynacją badań, monitorowaniem i zarządzaniem danymi będą koordynowane przez kierownika międzynarodowego projektu klinicznego (CPM). W Gwinei, gdzie badanie zostanie przeprowadzone, zostanie utworzone centrum koordynacji kraju badania (CCC), kierowane przez krajowego CPM, który będzie ściśle współpracował z międzynarodowym CPM i uczestniczącymi ośrodkami klinicznymi.

Próba zostanie przeprowadzona i monitorowana zgodnie z podręcznikiem Standardowych Procedur Operacyjnych (SOP).

Monitorowanie

W celu prawidłowego przeprowadzenia badania klinicznego CTU i CCC będą koordynować wszystkie działania badawcze Zespołu Projektowego. Obejmuje to w szczególności:

• Skonfiguruj i monitoruj przepływy pracy, harmonogramy, kamienie milowe i narzędzia do śledzenia;
• Przeprowadzaj regularne spotkania zespołu w celu omówienia statusu projektu, działań i rozwiązywania problemów;
• Utrzymywać codzienny kontakt z głównymi badaczami, sponsorami i ośrodkami klinicznymi;
• Dostarczanie raportów o stanie do głównego badacza, DSMB i SAB;
• Wspieraj strony badawcze pytaniami związanymi z badaniem;
• Upewnij się, że badany lek jest przechowywany, wydawany i rozliczany zgodnie ze specyfikacjami;
• Sprawdź kompletność dokumentacji pacjentów, poprawność wpisów w bazie danych, przestrzeganie protokołu, SOP oraz Dobrej Praktyki Klinicznej. Standardy monitorowania wymagają pełnej weryfikacji obecności świadomej zgody, przestrzegania kryteriów włączenia/wyłączenia, dokumentacji poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE) oraz rejestrowania danych, które będą wykorzystywane dla wszystkich zmiennych podstawowych i zmiennych dotyczących bezpieczeństwa.

Badacz musi udostępnić CCC wszystkie istotne dokumenty źródłowe w celu potwierdzenia ich zgodności z CRF i wpisami do bazy danych. W przypadku tego konkretnego procesu niektóre dokumenty złożone na oddziale izolacyjnym będą musiały zostać zniszczone, aby uniknąć zanieczyszczenia. Dane zapisane na dokumencie, który będzie podlegał zniszczeniu, zostaną zdefiniowane przed rozpoczęciem badania.

badacze kładą szczególny nacisk na ustrukturyzowaną komunikację i wspólnie z kierownikami projektu i partnerami określą plan komunikacji obejmujący kluczowe obszary komunikacji, takie jak spotkania, szkolenia, konferencje telefoniczne, wewnętrzne spotkania projektowe, spotkania planu monitorowania i aktualizacje raportów .

Badacze w każdym ośrodku klinicznym będą przechowywać papierową kopię głównego pliku badania (TMF), zawierającego wszystkie istotne informacje techniczne (protokoły, SOP itp.) itp.) dokumenty procesowe. Krajowy CPM będzie odpowiedzialny za sprawdzenie aktualności plików zawierających papierowe kopie dokumentów TMF w każdej klinice badawczej oraz w CCC. Wszystkie dokumenty TMF zostaną również udostępnione online śledczym na prywatnej stronie internetowej („eTMF”). Międzynarodowy CPM będzie odpowiedzialny za rutynowe aktualizowanie dokumentacji na stronie testowej.

Zarządzanie danymi

CTU opracuje do 1 grudnia 2014 r.:

Formularz opisu przypadku (CRF): dane będą gromadzone na papierze CRF. Za wypełnienie formularzy odpowiada badacz medyczny lub wyznaczony przez niego przedstawiciel.

Baza danych: Dane będą wprowadzane online do systemu, który zapewni szyfrowanie danych, ograniczony dostęp do bazy danych, codzienne tworzenie kopii zapasowych i śledzenie zmian.

Plan zarządzania danymi (DMP) i plan weryfikacji danych (DVP), w tym proces kontroli jakości w celu zapewnienia kompletności, ważności, spójności, terminowości i dokładności.

Szkolenie zostanie przeprowadzone dla wszystkich członków zespołu badawczego zaangażowanych w gromadzenie danych, wprowadzanie danych, sprawdzanie i monitorowanie danych.

Zespół zarządzający danymi CTU będzie co tydzień przeprowadzał przegląd danych i obsługiwał zapytania oraz uzgadniał bazę danych bezpieczeństwa z kliniczną bazą danych.