Effekten af ​​Favipiravir mod ebola (JIKI) (JIKI)

Hypoteser:

1. Effekten af ​​antivirale lægemidler hos patienter med EVD bør korrelere negativt med tiden siden de første symptomer. I dette proof of concept-forsøg vil hovedanalysen således blive udført hos voksne patienter med tidlige symptomer, hos hvem effekten forventes at være den højeste;
2. Favipiravir mod EVD bør gives i højere doser end de doser, der tidligere er testet i studier hos mennesker med influenza. Til dette forsøg blev dosis beregnet baseret på farmakokinetiske simuleringer for hurtigt at nå plasmakoncentrationer forbundet med anti-EBOV-aktivitet.
3. En tredje antagelse blev foretaget på baggrund af nylige data før undersøgelsen, der først viser en stærk sammenhæng mellem baseline viral belastning og dødelighed og for det andet en højere dødelighed hos børn under 6 år: Effekten af ​​antivirale lægemidler hos patienter med EVD bør korrelere negativt med viral load ved starten af behandling og med ung alder. Et sekundært mål er således effektiviteten af ​​favipiravir hos voksne patienter og børn >6 år med moderat baseline viral load (dvs. cyklustærskel [Ct] ≥20 målt ved RT-PCR), hos hvem effektiviteten forventes at være den højeste.

Et sammenlignende forsøg med favipiravir mod en standardbehandlingspakke (med eller uden placebo) er blevet anset for uegnet på grund af: i) den meget følsomme sociale og politiske kontekst; ii) behovet for hurtigt at indsamle grundlæggende fase II-evidens om effektiviteten af ​​højdoseret favipiravir på EVD, før man vælger den eller de bedste interventioner, der skal testes i fase III (favipiravir alene eller i kombination med andre lægemidler; andre terapeutiske muligheder, herunder rekonvalescent plasma ).

Derfor foreslår efterforskerne et ikke-komparativt, proof-of-concept, fase II-forsøg med patienter med EVD, som vil gøre det muligt at konkludere inden for et par uger:

• at dødeligheden hos patienter, der starter med favipiravir inden for 72 timer efter indtræden af ​​de første symptomer, er ringere end dødeligheden uden behandling før påbegyndelsen af ​​forsøget;
• eller at der ikke er nogen tendens til, at favipiravir giver signifikant fordel med hensyn til overlevelse.

Mål Primært mål: at vurdere effektiviteten af ​​højdoseret favipiravir til at reducere dødeligheden hos mennesker med EVD.

Sekundære mål: at vurdere udviklingen af ​​EBOV plasma RNA og infektiøse belastninger under behandling; tolerancen af ​​favipiravir; den virale mikrodiversitet af EBOV, de laveste koncentrationer af favipiravir og faktorer forbundet med dødelighed og toksicitet.

Grupper I denne protokol vil efterforskerne henvise til følgende grupper i henhold til symptomernes alder og varighed*: Gruppe A1: voksne med tid mellem første symptomer og første dosis favipiravir ≤72 timer; Gruppe A2: voksne med tid mellem første symptomer og første dosis favipiravir >72 timer og gruppe C: alle børn >1 år og vægt ≥10 kg. Tidspunktet for første symptom refererer til tidspunktet for begyndelsen af ​​ethvert symptom, der anses for at være relateret til EVD.

* Symptomer, der skal overvejes, vil være: akut feber, svær hovedpine, myalgi, ekstrem træthed, opkastning, diarré, mavesmerter eller uforklarlig blødning.

I betragtning af de seneste data fra før-forsøg blev der også brugt en anden definition af grupper: gruppe AC1: voksne og børn >6 år med baseline Ct ≥20; gruppe AC2: voksne og børn >6 år med baseline Ct-værdier <20; gruppe YC: små børn ≤6 år og >1 år.

Prøvestørrelse: Rekruttering i forsøget vil blive holdt åben i alle grupper, indtil gruppe A1 når 60 deltagere, medmindre tidlig opsigelse anbefales af DSMB. Fordi vi forventer, at behandlingens effektivitet er den maksimale hos patienter med tidlige symptomer, blev prøvestørrelsesberegningen baseret på analysen af ​​dødelighed i gruppe A1.

Den observerede dødelighed før retssagen blev estimeret ved hjælp af tre måneders data (fra 15/08/2014 til 15/11/2014) fra Læger uden Grænsers database i Gueckedou EVD-center. I betragtning af disse skøn, og for at forblive pragmatisk og konservativ, satte vi dødeligheden før retssagen til 55 % for gruppe A1, A2, C.

Med 60 deltagere i gruppe A1 vil evnen til at konkludere, at dødeligheden i forsøget vil være -20 % lavere end før-forsøgsdødeligheden, være lig med 89 %.

Statistisk analyse for primært resultat: mortalitet på dag-14 med 95 % CI vil blive rapporteret samlet og i hver gruppe separat. Dag-0 er dagen for den første dosis favipiravir.

I gruppe A1, hvis antallet af dødsfald er <24 (40 %) ud af 60 deltagere, vil den øvre grænse for 95 % CI være <55 %.

I gruppe A2, hvis antallet af dødsfald er <54 (45 %) ud af 120 deltagere, vil den øvre grænse for 95 % CI være <55 %.

I gruppe C, hvis antallet af dødsfald er <17 (38 %) ud af 45 deltagere, vil den øvre grænse for 95 % CI være <55 %. I hver gruppe (A1, A2, C), vil investigator konkludere, at favipiravir nedsætter dødeligheden, hvis den øvre grænse af 95 % CI ikke inkluderer den observerede mortalitet før forsøg (55 %) hos ubehandlede patienter med samme varighed af symptomer før forsøgsstart.

Statistisk analyse for sekundære resultater: dødelighed på dag-14 med nøjagtig 95% CI vil blive rapporteret i henhold til den anden gruppedefinition (AC1, AC2, YC). I hver gruppe konkluderer vi, at favipiravir nedsætter dødeligheden, hvis den øvre grænse af 95 % CI ikke inkluderer den observerede dødelighed før forsøg (henholdsvis 30 %, 85 % og 70 %) hos ubehandlede patienter med samme karakteristika før forsøget. indvielse.

Alle følgende resultater vil blive analyseret samlet og separat af de to gruppedefinitioner (A1, A2, C eller AC1, AC2, YC): udviklingen af ​​EBOV plasma-RNA og infektiøse belastninger mellem dag-0 og slutningen af ​​opfølgningen vil være beskrevet hos hver patient. Tallene, proportionerne og nøjagtige 95 % CI vil blive beskrevet for grad 3-4 bivirkninger; resistensmutationer; og patienter, der når kriterier for helbredelse på dag-30. Fordelingen (median, IQR, min-max) af initial og maksimal viral load, tid til maksimal viral load og til udetekterbarhed og stignings-/faldhastighed vil blive rapporteret. Fordelingen af ​​dalkoncentrationer af favipiravir på hvert punkt og inter- og intra-patient-variabiliteten af ​​koncentrationer vil blive beskrevet.

Faktorer forbundet med dødelighed på dag-14, helbredelse på dag-30 og grad 3-4 kliniske eller biologiske bivirkninger (inklusive tid mellem første symptomer og behandlingsstart, udvikling af EBOV viral load, bundkoncentrationer af favipiravir) vil blive undersøgt.

Stopregler for nytteløshed: Der vil kun være mellemliggende analyser af dødelighed for nytteløshed, udført for hver 20 voksne i hver gruppe og for hver 10 børn:

• Voksne: rekruttering i de to grupper A1 og A2 vil blive stoppet for tidligt, hvis resultaterne viser, at forsøget sandsynligvis ikke vil bevise, at dødeligheden med favipiravir er <55 %;
• Børn: Rekruttering i gruppe C vil blive stoppet før tid, hvis resultaterne viser, at forsøget sandsynligvis ikke vil bevise, at dødeligheden med favipiravir er <55 %.

Toksicitet: dødsfald vil blive rapporteret til sponsoren og til DSMB på daglig basis; Andre SAE end dødsfald vil blive rapporteret til sponsoren og til DSMB på ugentlig basis.

Sponsor og koordinering Forsøgssponsoren er INSERM. Det internationale koordinerings-, overvågnings- og datastyringscenter vil være "Mereva" clinical trial unit (CTU), et internationalt team med medlemmer tilknyttet Inserm 897 Unit, University of Bordeaux og til "Pacci/ANRS" forskningsstedet i Abidjan. Forsøgskoordinering, overvågning og datastyringsaktiviteter vil blive koordineret af en International Clinical Project Manager (CPM). I Guinea, hvor forsøget vil blive gennemført, vil der blive etableret et forsøgslandskoordinationscenter (CCC), ledet af en lande-CPM, som vil arbejde i tæt samarbejde med den internationale CPM og med de deltagende kliniske centre.

Forsøget vil blive udført og overvåget i overensstemmelse med en Standard Operating Procedures (SOP'er) manual.

Overvågning

For at sikre, at det kliniske forsøg udføres korrekt, vil CTU og CCC koordinere alle projektgruppens undersøgelsesaktiviteter. Dette omfatter især:

• Opsæt og overvåg arbejdsgange, tidslinjer, milepæle og sporingsværktøjer;
• Afholde regelmæssige teammøder for at diskutere projektstatus, aktiviteter og behandle problemer;
• Vedligeholde daglig kontakt med hovedefterforskere, sponsorer og kliniske steder;
• Levere statusrapporter til hovedefterforsker, DSMB og SAB;
• Støt studiestederne med undersøgelsesrelaterede spørgsmål;
• Sørg for, at undersøgelseslægemidlet opbevares, dispenseres og behandles i overensstemmelse med specifikationerne;
• Tjek fuldstændigheden af ​​patientjournaler, nøjagtigheden af ​​indtastninger i databasen, overholdelse af protokollen, SOP'er og god klinisk praksis. Overvågningsstandarder kræver fuld verifikation for tilstedeværelsen af ​​informeret samtykke, overholdelse af inklusions-/udelukkelseskriterierne, dokumentation af alvorlige uønskede hændelser (SAE) og registrering af data, der vil blive brugt til alle primære og sikkerhedsvariabler.

Efterforskeren skal give CCC adgang til alle relevante kildedokumenter for at bekræfte deres overensstemmelse med CRF og databaseposter. Til denne særlige retssag vil nogle dokumenter, der er indgivet i isolationsafdelingen, skulle destrueres for at undgå forurening. Data registreret på et dokument, som skal destrueres, vil blive defineret før studiestart.

efterforskerne sætter særligt fokus på struktureret kommunikation og vil sammen med hovedefterforskerne og partnerne definere kommunikationsplanen, som omfatter de centrale kommunikationsområder såsom møder, træninger, telefonkonferencer, interne projektmøder, overvågningsplanmøder og rapportopdateringer .

Efterforskere på hvert klinisk sted vil opbevare en papirkopi af Trial Master File (TMF), indeholdende alle væsentlige tekniske (protokol, SOP'er osv.) og regulatoriske (forsikringer, IRB-godkendelser, opgavedelegeringsbeskrivelser, bio-skitser, aftaler, osv.) retssagsdokumenter. Landets CPM vil være ansvarlig for at kontrollere, at filerne, der indeholder papirkopien af ​​TMF-dokumenterne på hver forsøgsklinik og på CCC, er ajourførte. Alle TMF-dokumenter vil også blive gjort tilgængelige online for efterforskere på et privat websted ("eTMF"). Den internationale CPM vil være ansvarlig for rutinemæssig opdatering af dokumentationen på prøvewebstedet.

Datastyring

CTU vil udvikle sig inden den 1. december 2014:

Et case report form (CRF): data vil blive indsamlet på papiret CRF. Den medicinske investigator eller hans/hendes udpegede repræsentant vil være ansvarlig for at udfylde formularerne.

En database: Data vil blive indtastet online i et system, der sikrer datakryptering, begrænset adgang til databasen, daglig backup og sporing af redigeringer.

En Data Management Plan (DMP) og Data Validation Plan (DVP), inklusive kvalitetskontrolprocessen for at sikre fuldstændighed, validitet, konsistens, aktualitet og nøjagtighed.

Træning vil blive givet til alle medlemmer af undersøgelsesteamet, der er involveret i dataindsamling, datakontrol og overvågning.

CTU's datahåndteringsteam vil udføre datagennemgang og håndtere forespørgsler på ugentlig basis og afstemme sikkerhedsdatabasen med den kliniske database.