Effekten av Favipiravir mot ebola (JIKI) (JIKI)

Hypoteser:

1. Effekten av antivirale midler hos pasienter med EVD bør korrelere negativt med tiden siden de første symptomene. I denne proof of concept-studien vil derfor hovedanalysen gjøres hos voksne pasienter med tidlige symptomer hvor effekten forventes å være høyest;
2. Favipiravir for EVD bør gis i høyere doser enn det som tidligere er testet i studier på mennesker med influensa. For denne studien ble dosen beregnet basert på farmakokinetiske simuleringer for raskt å nå plasmakonsentrasjoner assosiert med anti-EBOV-aktivitet.
3. En tredje antakelse ble gjort, gitt nyere pre-trial data som først viser en sterk sammenheng mellom baseline virusmengde og dødelighet og for det andre en høyere dødelighet hos barn under 6 år: Effekten av antivirale midler hos pasienter med EVD bør korrelere negativt med viral load ved start av behandling og med ung alder. Et sekundært mål er derfor effekten av favipiravir hos voksne pasienter og barn >6 år med moderat virusmengde ved baseline (dvs. syklusterskel [Ct] ≥20 målt ved RT-PCR) hos hvem effekten forventes å være høyest.

En sammenlignende studie av favipiravir mot en standard behandlingspakke (med eller uten placebo) har blitt ansett som uegnet på grunn av: i) den svært sensitive sosiale og politiske konteksten; ii) behovet for å samle raskt grunnleggende fase II-bevis på effektiviteten av høydosert favipiravir på EVD før man velger den eller de beste intervensjonene som skal testes i fase III (favipiravir alene eller i kombinasjon med andre legemidler; andre terapeutiske alternativer inkludert rekonvalesent plasma ).

Derfor foreslår etterforskerne en ikke-komparativ, proof-of-concept, fase II-studie på pasienter med EVD, som vil gjøre det mulig å konkludere innen noen få uker:

• at dødeligheten hos pasienter som starter med favipiravir innen 72 timer etter de første symptomene er lavere enn dødeligheten uten behandling før oppstart av studien;
• eller at det ikke er noen trend at favipiravir gir betydelig fordel når det gjelder overlevelse.

Mål Primært mål: å vurdere effekten av høydosert favipiravir for å redusere dødeligheten hos mennesker med EVD.

Sekundære mål: å vurdere utviklingen av EBOV plasma RNA og smittsomme belastninger under behandling; toleransen av favipiravir; det virale mikromangfoldet til EBOV, bunnkonsentrasjonene av favipiravir og faktorer assosiert med dødelighet og toksisitet.

Grupper I denne protokollen vil etterforskerne referere til følgende grupper i henhold til alder og varighet av symptomer*: Gruppe A1: voksne med tid mellom første symptomer og første dose av favipiravir ≤72 timer; Gruppe A2: voksne med tid mellom første symptomer og første dose av favipiravir >72 timer og gruppe C: alle barn >1 år og vekt ≥10 kg. Tidspunkt for første symptom refererer til tidspunktet for begynnelsen av ethvert symptom som anses å være relatert til EVD.

* Symptomer som skal vurderes vil være: akutt feber, alvorlig hodepine, myalgi, ekstrem tretthet, oppkast, diaré, magesmerter eller uforklarlige blødninger.

Gitt nyere data før utprøving, ble en andre definisjon av grupper også brukt: gruppe AC1: voksne og barn >6 år med baseline Ct ≥20; gruppe AC2: voksne og barn >6 år med baseline Ct-verdier <20; gruppe YC: små barn ≤6 år og >1 år.

Prøvestørrelse: rekruttering i forsøket vil bli holdt åpent i alle grupper inntil gruppe A1 når 60 deltakere, med mindre tidlig avslutning anbefales av DSMB. Fordi vi forventer at behandlingens effekt er maksimal hos pasienter med tidlige symptomer, ble prøvestørrelsesberegningen basert på analysen av dødelighet i gruppe A1.

Den observerte dødeligheten før rettssaken ble estimert ved å bruke tremånedersdataene (fra 15.08.2014 til 15.11.2014) fra Leger Uten Grensers database i Gueckedou EVD-senter. Gitt disse estimatene, og for å forbli pragmatisk og konservativ, satte vi dødeligheten før rettssaken til 55 % for gruppene A1, A2, C.

Med 60 deltakere i gruppe A1 vil makten til å konkludere med at dødeligheten i forsøket vil være -20 % lavere enn dødeligheten før rettssaken, være lik 89 %.

Statistisk analyse for primært utfall: dødelighet innen dag-14 med 95 % KI vil bli rapportert samlet og i hver gruppe separat. Dag-0 er dagen for den første dosen av favipiravir.

I gruppe A1, hvis antall dødsfall er <24 (40 %) av 60 deltakere, vil den øvre grensen for 95 % CI være <55 %.

I gruppe A2, hvis antall dødsfall er <54 (45 %) av 120 deltakere, vil den øvre grensen for 95 % CI være <55 %.

I gruppe C, hvis antall dødsfall er <17 (38 %) av 45 deltakere, vil den øvre grensen for 95 % CI være <55 % I hver gruppe (A1, A2, C), vil etterforskeren konkludere med at favipiravir reduserer dødeligheten hvis den øvre grensen av 95 % CI ikke inkluderer den observerte mortalitet før forsøk (55 %) hos ubehandlede pasienter med samme varighet av symptomer før oppstart av studien.

Statistisk analyse for sekundære utfall: dødelighet innen dag-14 med nøyaktig 95 % CI vil bli rapportert i henhold til den andre gruppedefinisjonen (AC1, AC2, YC). I hver gruppe vil vi konkludere med at favipiravir reduserer dødeligheten hvis den øvre grensen for 95 % CI ikke inkluderer den observerte dødeligheten før forsøket (henholdsvis 30 %, 85 % og 70 %) hos ubehandlede pasienter med samme egenskaper før studien. initiering.

Alle følgende utfall vil bli analysert samlet og separat av de to gruppedefinisjonene (A1, A2, C eller AC1, AC2, YC): utviklingen av EBOV plasma-RNA og smittsomme belastninger mellom dag-0 og slutten av oppfølgingen vil være beskrevet hos hver pasient. Tall, proporsjoner og eksakte 95 % KI vil bli beskrevet for grad 3-4 bivirkninger; resistensmutasjoner; og pasienter som når kriterier for helbredelse på dag 30. Fordelingen (median, IQR, min-maks) av initial og maksimal viral belastning, tid til maksimal virusbelastning og til uoppdagbarhet, og økning/reduksjonshastighet vil bli rapportert. Fordelingen av bunnkonsentrasjoner av favipiravir ved hvert punkt og variasjonen mellom pasienter og pasienter vil bli beskrevet.

Faktorer assosiert med dødelighet innen dag-14, helbredelse på dag-30 og grad 3-4 kliniske eller biologiske bivirkninger (inkludert tid mellom første symptomer og behandlingsstart, utvikling av EBOV-virusmengde, bunnkonsentrasjoner av favipiravir) vil bli studert.

Stoppregler for nytteløshet: det vil være mellomliggende analyser av dødelighet kun for nytteløshet, utført hver 20. voksne i hver gruppe og hvert 10. barn:

• Voksne: rekruttering i de to gruppene A1 og A2 vil bli stoppet for tidlig dersom resultatene viser at studien neppe vil bevise at dødeligheten med favipiravir er <55 %;
• Barn: rekruttering i gruppe C vil bli stoppet for tidlig dersom resultatene viser at studien neppe vil bevise at dødeligheten med favipiravir er <55 %.

Toksisitet: dødsfall vil bli rapportert til sponsoren og til DSMB på daglig basis; SAE annet enn død vil bli rapportert til sponsoren og til DSMB på en ukentlig basis.

Sponsor og koordinering Prøvesponsor er INSERM. Det internasjonale koordinerings-, overvåkings- og dataadministrasjonssenteret vil være «Mereva» clinical trial unit (CTU), et internasjonalt team med medlemmer tilknyttet Inserm 897 Unit, University of Bordeaux og til «Pacci/ANRS»-forskningsstedet i Abidjan. Prøvekoordinering, overvåking og datahåndteringsaktiviteter vil bli koordinert av en internasjonal klinisk prosjektleder (CPM). I Guinea, hvor utprøvingen skal gjennomføres, vil et prøvelandskoordineringssenter (CCC) bli satt på plass, ledet av en land-CPM som skal jobbe i tett samarbeid med den internasjonale CPM og med de deltakende kliniske sentrene.

Forsøket vil bli utført og overvåket i henhold til en standard operasjonsprosedyre (SOPs) manual.

Overvåkning

For å sikre at den kliniske utprøvingen gjennomføres riktig, vil CTU og CCC koordinere alle studieaktiviteter til prosjektteamet. Dette inkluderer spesielt å:

• Sett opp og overvåk arbeidsflyter, tidslinjer, milepæler og sporingsverktøy;
• Gjennomføre regelmessige teammøter for å diskutere prosjektstatus, aktiviteter og ta opp problemer;
• Opprettholde daglig kontakt med hovedetterforskere, sponsorer og kliniske nettsteder;
• Gi statusrapporter til hovedetterforsker, DSMB og SAB;
• Støtt studiestedene med studierelaterte spørsmål;
• Sørg for at studiemedisinen blir lagret, dispensert og regnskapsført i henhold til spesifikasjonene;
• Sjekk fullstendigheten av pasientjournalene, nøyaktigheten av oppføringene i databasen, overholdelse av protokollen, SOPs og til god klinisk praksis. Overvåkingsstandarder krever full verifisering for tilstedeværelse av informert samtykke, overholdelse av inklusjons-/eksklusjonskriteriene, dokumentasjon av alvorlige uønskede hendelser (SAE) og registrering av data som vil bli brukt for alle primære og sikkerhetsvariabler.

Etterforskeren må gi CCC tilgang til alle relevante kildedokumenter for å bekrefte at de samsvarer med CRF og databaseoppføringer. For denne spesielle rettssaken vil noen dokumenter som er arkivert i isolasjonsavdelingen måtte destrueres for å unngå forurensning. Data registrert på et dokument som skal destrueres vil bli definert før studiestart.

etterforskerne legger særlig vekt på strukturert kommunikasjon, og vil sammen med hovedetterforskerne og partnerne definere kommunikasjonsplanen som inkluderer de viktigste kommunikasjonsområdene som møter, opplæring, telefonkonferanser, interne prosjektmøter, overvåkingsplanmøter og rapportoppdateringer. .

Etterforskere på hvert klinisk sted vil beholde en papirkopi av Trial Master File (TMF), som inneholder alle viktige tekniske (protokoller, SOPs, etc.) og regulatoriske (forsikringer, IRB-godkjenninger, oppgavedelegeringsbeskrivelser, bioskisser, avtaler, etc.) prøvedokumenter. Landets CPM vil være ansvarlig for å kontrollere at filene som inneholder papirkopien av TMF-dokumentene ved hver prøveklinikk og ved CCC er oppdatert. Alle TMF-dokumenter vil også gjøres tilgjengelig online for etterforskere på et privat nettsted ("eTMF"). Den internasjonale CPM vil være ansvarlig for rutinemessig oppdatering av dokumentasjonen på prøvenettstedet.

Dataledelse

CTU vil utvikles innen 1. desember 2014:

Et saksrapportskjema (CRF): data vil bli samlet inn på papirkopi av CRF. Den medisinske etterforskeren eller hans/hennes utpekte representant vil være ansvarlig for å fylle ut skjemaene.

En database: Data legges inn online i et system som sikrer datakryptering, begrenset tilgang til databasen, daglig sikkerhetskopiering og sporing av redigeringer.

En Data Management Plan (DMP) og Data Validation Plan (DVP), inkludert kvalitetskontrollprosessen for å sikre fullstendighet, gyldighet, konsistens, aktualitet og nøyaktighet.

Opplæring vil bli gitt til alle medlemmer av studieteamet som er involvert i datainnsamling, datasjekk og overvåking.

CTU-databehandlingsteamet vil gjennomføre datagjennomgang og håndtere forespørsler på ukentlig basis, og avstemme sikkerhetsdatabasen med den kliniske databasen.