에볼라(JIKI)에 대한 파비피라비르의 효능 (JIKI)

가설:

1. EVD 환자에서 항바이러스제의 효능은 첫 증상 이후 시간과 음의 상관관계가 있어야 합니다. 따라서 이 개념 증명 시험에서는 효능이 가장 높을 것으로 예상되는 초기 증상이 있는 성인 환자에서 주요 분석이 수행됩니다.
2. EVD에 대한 Favipiravir는 이전에 인플루엔자에 걸린 사람을 대상으로 한 연구에서 테스트한 것보다 더 높은 용량으로 투여해야 합니다. 이 시험의 경우 항-EBOV 활동과 관련된 혈장 농도에 빠르게 도달하기 위해 약동학 시뮬레이션을 기반으로 용량을 계산했습니다.
3. 세 번째 가정은 첫 번째로 기본 바이러스 부하와 사망률 사이의 강한 연관성을 보여주는 최근 시험 전 데이터와 두 번째로 6세 미만 어린이의 더 높은 사망률을 보여주는 경우입니다. EVD 환자의 항바이러스 효능은 시작 시 바이러스 부하와 음의 상관관계가 있어야 합니다. 치료와 어린 나이. 따라서 2차 목표는 성인 환자와 중등도의 베이스라인 바이러스 부하(즉, 주기 역치[Ct] ≥20(RT-PCR로 측정)에서 효능이 가장 높을 것으로 예상됩니다.

표준 치료 패키지(위약 유무에 관계없이)에 대한 파비피라비르의 비교 시험은 다음과 같은 이유로 적절하지 않은 것으로 간주되었습니다. i) 매우 민감한 사회적 및 정치적 맥락; ii) 3상에서 테스트할 최상의 개입(들)을 선택하기 전에 EVD에 대한 고용량 파비피라비르의 효능에 대한 기본적인 2상 증거를 신속하게 수집해야 할 필요성(파비피라비르 단독 또는 다른 약물과의 병용, 회복기 혈장을 포함한 기타 치료 옵션) ).

따라서 조사관은 EVD 환자를 대상으로 한 비비교적 개념 증명 2상 시험을 제안하여 몇 주 내에 결론을 내릴 수 있습니다.

• 첫 번째 증상이 나타난 후 72시간 이내에 파비피라비르를 시작한 환자의 사망률은 시험 시작 전 치료를 받지 않은 사망률보다 낮습니다.
• 또는 favipiravir가 생존 측면에서 상당한 이점을 가져오는 경향이 없다는 것입니다.

목표 1차 목표: EVD가 있는 사람의 사망률을 감소시키는 고용량 파비피라비르의 효능을 평가합니다.

2차 목표: 치료 중인 EBOV 혈장 RNA 및 감염 부하의 진화를 평가합니다. 파비피라비르의 내성; EBOV의 바이러스 미세 다양성, 파비피라비르의 최저 농도 및 사망률 및 독성과 관련된 요인.

그룹 이 프로토콜에서 연구자는 연령 및 증상 지속 기간에 따라 다음 그룹을 참조할 것입니다*: 그룹 A1: 첫 번째 증상과 첫 번째 파비피라비르 용량 사이의 시간이 72시간 이하인 성인; 그룹 A2: 첫 증상과 첫 번째 파비피라비르 투여 사이의 시간이 >72시간인 성인 및 그룹 C: 모든 어린이 >1세 및 체중 ≥10kg. 첫 번째 증상의 시간은 EVD와 관련된 것으로 간주되는 증상의 시작 시간을 말합니다.

* 고려해야 할 증상은 급성 발열, 심한 두통, 근육통, 극심한 피로, 구토, 설사, 복통 또는 원인 불명의 출혈입니다.

최근의 시험 ​​전 데이터를 바탕으로 그룹에 대한 두 번째 정의도 사용되었습니다. 그룹 AC1: 기준선 Ct ≥20인 성인 및 >6세 어린이 그룹 AC2: 기준선 Ct 값이 <20인 성인 및 >6세 어린이; 그룹 YC: 6세 이하 및 1세 이상의 어린 아동.

샘플 크기: DSMB에서 조기 종료를 권장하지 않는 한 그룹 A1이 참가자 60명에 도달할 때까지 모든 그룹에서 시험 모집이 계속 열려 있습니다. 초기 증상이 있는 환자에서 치료 효과가 최대가 될 것으로 예상하기 때문에 표본 크기 계산은 그룹 A1의 사망률 분석을 기반으로 했습니다.

관찰된 재판 전 사망률은 Gueckedou EVD 센터에 있는 국경없는의사회 데이터베이스의 3개월 데이터(2014년 8월 15일부터 2014년 11월 15일까지)를 사용하여 추정되었습니다. 이러한 추정치를 바탕으로 실용적이고 보수적인 태도를 유지하기 위해 A1, A2, C 그룹에 대해 시험 전 사망률을 55%로 설정했습니다.

그룹 A1에 60명의 참가자가 있는 경우, 시험의 사망률이 시험 전 사망률보다 -20% 낮다는 결론을 내릴 수 있는 힘은 89%입니다.

1차 결과에 대한 통계적 분석: 95% CI로 14일까지의 사망률이 전체 및 각 그룹에서 개별적으로 보고될 것입니다. Day-0은 파비피라비르의 첫 투여일입니다.

그룹 A1에서 사망 수가 참가자 60명 중 <24(40%)인 경우 95%CI의 상한은 <55%가 됩니다.

그룹 A2에서 120명의 참가자 중 사망 수가 <54(45%)인 경우 95%CI의 상한은 <55%가 됩니다.

그룹 C에서 사망 수가 참가자 45명 중 <17(38%)인 경우 95% CI의 상한은 <55%가 됩니다. 각 그룹(A1, A2, C)에서 조사자는 다음과 같이 결론을 내립니다. favipiravir는 95% CI의 상한이 시험 시작 전 동일한 증상 지속 기간을 가진 치료받지 않은 환자에서 관찰된 시험 전 사망률(55%)을 포함하지 않는 경우 사망률을 감소시킵니다.

2차 결과에 대한 통계 분석: 정확한 95% CI를 갖는 Day-14까지의 사망률은 두 번째 그룹 정의(AC1, AC2, YC)에 따라 보고됩니다. 각 그룹에서 우리는 95% CI의 상한이 시험 전 동일한 특성을 가진 치료받지 않은 환자에서 관찰된 시험 전 사망률(각각 30%, 85% 및 70%)을 포함하지 않는 경우 파비피라비르가 사망률을 감소시킨다는 결론을 내릴 것입니다. 개시.

다음의 모든 결과는 두 그룹 정의(A1, A2, C 또는 AC1, AC2, YC)에 의해 전체적으로 개별적으로 분석됩니다. 각 환자에 설명되어 있습니다. 숫자, 비율 및 정확한 95% CI는 등급 3-4 부작용에 대해 설명됩니다. 저항성 돌연변이; 및 30일차에 치료 기준에 도달한 환자. 초기 및 최대 바이러스 로드의 분포(중앙값, IQR, 최소-최대), 최대 바이러스 로드까지의 시간 및 탐지 불가, 증가/감소 비율이 보고됩니다. 각 지점에서 파비피라비르의 최저 농도 분포와 환자 간 및 환자 내 농도 변동성에 대해 설명합니다.

14일째까지의 사망률, 30일째의 치유 및 3-4등급 임상적 또는 생물학적 유해 사례(첫 증상과 치료 개시 사이의 시간, EBOV 바이러스 부하의 진화, 파비피라비르의 최저 농도 포함)와 관련된 인자를 연구할 것이다.

무익에 대한 중지 규칙: 무익에 대한 사망률의 중간 분석이 각 그룹의 성인 20명과 어린이 10명마다 수행됩니다.

• 성인: 시험에서 파비피라비르로 인한 사망률이 55% 미만임을 증명할 가능성이 낮다는 결과가 나타나면 두 그룹 A1 및 A2의 모집이 조기에 중단됩니다.
• 어린이: 파비피라비르로 인한 사망률이 55% 미만임을 시험에서 입증할 가능성이 낮다는 결과가 나타나면 그룹 C의 모집이 조기에 중단됩니다.

독성: 사망은 스폰서와 DSMB에 매일 보고됩니다. 사망 이외의 SAE는 매주 후원자와 DSMB에 보고됩니다.

스폰서 및 조정 시험 스폰서는 INSERM입니다. 국제 조정, 모니터링 및 데이터 관리 센터는 Inserm 897 Unit, Bordeaux 대학 및 Abidjan의 "Pacci/ANRS" 연구 사이트에 소속된 국제 팀인 "Mereva" 임상 시험 유닛(CTU)이 될 것입니다. 시험 조정, 모니터링 및 데이터 관리 활동은 국제 임상 프로젝트 관리자(CPM)에 의해 조정됩니다. 임상시험이 수행될 기니에는 국제 CPM 및 참여 임상 센터와 긴밀히 협력할 국가 CPM이 이끄는 임상시험 국가 조정 센터(CCC)가 설치될 것입니다.

시험은 표준 운영 절차(SOP) 매뉴얼에 따라 수행되고 모니터링됩니다.

모니터링

임상 시험이 제대로 수행되도록 하기 위해 CTU와 CCC는 프로젝트 팀의 모든 연구 활동을 조정할 것입니다. 여기에는 특히 다음이 포함됩니다.

• 워크플로, 타임라인, 이정표 및 추적 도구를 설정하고 모니터링합니다.
• 프로젝트 상태, 활동을 논의하고 문제를 해결하기 위해 정기적인 팀 회의를 개최합니다.
• 주요 조사자, 후원자 및 임상 현장과 매일 연락을 유지합니다.
• 주임 조사관, DSMB 및 SAB에 상태 보고서를 제공합니다.
• 연구 관련 질문으로 연구 사이트를 지원합니다.
• 연구 약물이 사양에 따라 저장, 분배 및 설명되는지 확인합니다.
• 환자 기록의 완전성, 데이터베이스 항목의 정확성, 프로토콜 준수 여부, SOP 및 Good Clinical Practice를 확인하십시오. 모니터링 표준은 정보에 입각한 동의, 포함/제외 기준 준수, 심각한 부작용(SAE) 문서화, 모든 기본 및 안전 변수에 사용될 데이터 기록에 대한 완전한 검증을 요구합니다.

조사자는 CRF 및 데이터베이스 항목과의 일관성을 확인하기 위해 CCC에 모든 관련 소스 문서에 대한 액세스 권한을 부여해야 합니다. 이 특정 재판의 경우 오염을 피하기 위해 격리 병동에 보관된 일부 문서를 파기해야 합니다. 파기해야 하는 문서에 기록된 데이터는 연구가 시작되기 전에 정의됩니다.

조사관은 구조화된 커뮤니케이션에 특히 중점을 두며, 수석 조사관 및 파트너와 함께 회의, 교육, 전화 회의, 내부 프로젝트 회의, 모니터링 계획 회의 및 보고서 업데이트와 같은 주요 커뮤니케이션 영역을 포함하는 커뮤니케이션 계획을 정의합니다. .

각 임상 현장의 조사관은 모든 필수 기술(프로토콜, SOP 등) 및 규제(보험, IRB 승인, 작업 위임 설명, 바이오 스케치, 계약, 등) 재판 문서. 국가 CPM은 각 시험 클리닉 및 CCC에서 TMF 문서의 하드카피가 포함된 파일이 최신인지 확인할 책임이 있습니다. 모든 TMF 문서는 사설 웹사이트("eTMF")에서 조사관이 온라인으로 사용할 수도 있습니다. 국제 CPM은 임상시험 웹사이트의 문서를 정기적으로 업데이트할 책임이 있습니다.

데이터 관리

CTU는 2014년 12월 1일까지 다음을 개발할 것입니다.

증례 보고서 양식(CRF): 데이터는 하드카피 CRF로 수집됩니다. 의료 조사관 또는 그/그녀가 지정한 대리인이 양식을 작성할 책임이 있습니다.

데이터베이스: 데이터는 데이터 암호화, 데이터베이스에 대한 제한된 액세스, 일일 백업 및 편집 추적을 보장하는 시스템에 온라인으로 입력됩니다.

완전성, 타당성, 일관성, 적시성 및 정확성을 보장하기 위한 품질 관리 프로세스를 포함한 데이터 관리 계획(DMP) 및 데이터 유효성 검사 계획(DVP).

데이터 수집 데이터 입력, 데이터 확인 및 모니터링과 관련된 연구 팀의 모든 구성원에게 교육이 제공됩니다.

CTU 데이터 관리 팀은 데이터 검토를 수행하고 매주 쿼리를 처리하며 임상 데이터베이스와 안전성 데이터베이스를 조정합니다.