Efficacia di Favipiravir contro Ebola (JIKI) (JIKI)

Ipotesi:

1. L'efficacia degli antivirali nei pazienti con EVD dovrebbe essere correlata negativamente con il tempo trascorso dai primi sintomi. Pertanto, in questo trial di prova del concetto, l'analisi principale sarà effettuata su pazienti adulti con sintomi precoci in cui si prevede che l'efficacia sia la più alta;
2. Favipiravir per EVD deve essere somministrato a dosi più elevate rispetto a quelle precedentemente testate negli studi sull'uomo con influenza. Per questo studio, la dose è stata calcolata sulla base di simulazioni farmacocinetiche, per raggiungere rapidamente le concentrazioni plasmatiche associate all'attività anti-EBOV.
3. È stata formulata una terza ipotesi, dati i recenti dati pre-trial che mostrano in primo luogo un forte legame tra carica virale al basale e mortalità e in secondo luogo una mortalità più elevata nei bambini al di sotto dei 6 anni: l'efficacia degli antivirali nei pazienti con EVD dovrebbe essere correlata negativamente con la carica virale all'inizio di trattamento e con la giovane età. Pertanto, un obiettivo secondario è l'efficacia di favipiravir in pazienti adulti e bambini > 6 anni con carica virale al basale moderata (es. soglia del ciclo [Ct] ≥20 misurata mediante RT-PCR) in cui si prevede che l'efficacia sia la più alta.

Uno studio comparativo di favipiravir rispetto a un pacchetto di cure standard (con o senza placebo) è stato ritenuto non appropriato a causa di: i) il contesto sociale e politico altamente sensibile; ii) la necessità di raccogliere rapidamente prove di base di fase II sull'efficacia di favipiravir ad alte dosi sull'EVD prima di scegliere il/i miglior/i intervento/i da testare nella fase III (favipiravir da solo o in combinazione con altri farmaci; altre opzioni terapeutiche tra cui plasma di convalescenza ).

Pertanto, i ricercatori propongono uno studio di fase II non comparativo, proof-of-concept, in pazienti con EVD, che consentirà di concludere entro poche settimane:

• che la mortalità nei pazienti che iniziano favipiravir entro 72 ore dall'insorgenza dei primi sintomi è inferiore alla mortalità senza trattamento prima dell'inizio della sperimentazione;
• o che non vi è alcuna tendenza secondo cui favipiravir apporti benefici significativi in ​​termini di sopravvivenza.

Obiettivi Obiettivo primario: valutare l'efficacia di favipiravir ad alte dosi nel ridurre la mortalità nell'uomo con EVD.

Obiettivi secondari: valutare l'evoluzione dell'RNA plasmatico di EBOV e dei carichi infettivi in ​​trattamento; la tolleranza di favipiravir; la micro-diversità virale di EBOV, le concentrazioni minime di favipiravir e i fattori associati a mortalità e tossicità.

Gruppi In questo protocollo, i ricercatori faranno riferimento ai seguenti gruppi in base all'età e alla durata dei sintomi*: Gruppo A1: adulti con tempo tra i primi sintomi e la prima dose di favipiravir ≤72 ore; Gruppo A2: adulti con tempo tra i primi sintomi e la prima dose di favipiravir >72 ore e Gruppo C: tutti i bambini >1 anno e peso ≥10 kg. Il tempo del primo sintomo si riferisce al momento dell'inizio di qualsiasi sintomo considerato correlato all'EVD.

* I sintomi da considerare saranno: insorgenza acuta di febbre, forte mal di testa, mialgia, affaticamento estremo, vomito, diarrea, dolore addominale o emorragia inspiegabile.

Alla luce dei recenti dati pre-trial, è stata utilizzata anche una seconda definizione di gruppi: gruppo AC1: adulti e bambini >6 anni con Ct basale ≥20; gruppo AC2: adulti e bambini >6 anni con valori Ct basali <20; gruppo YC: bambini ≤6 anni e >1 anno.

Dimensione del campione: il reclutamento nella sperimentazione sarà mantenuto aperto in tutti i gruppi fino a quando il gruppo A1 non raggiungerà i 60 partecipanti, a meno che la risoluzione anticipata non sia raccomandata dal DSMB. Poiché ci aspettiamo che l'efficacia del trattamento sia massima nei pazienti con sintomi precoci, il calcolo della dimensione del campione è stato basato sull'analisi della mortalità nel gruppo A1.

La mortalità pre-trial osservata è stata stimata utilizzando i dati di tre mesi (dal 15/08/2014 al 15/11/2014) del database MSF nel centro EVD di Gueckou. Date queste stime, e per rimanere pragmatici e prudenti, abbiamo fissato la mortalità pre-processuale al 55% per i gruppi A1, A2, C.

Con 60 partecipanti nel gruppo A1, il potere di concludere che la mortalità nella sperimentazione sarà del -20% inferiore alla mortalità pre-trial sarà pari all'89%.

Analisi statistica per l'esito primario: la mortalità entro il giorno 14 con IC 95% sarà riportata complessivamente e in ciascun gruppo separatamente. Day-0 è il giorno della prima dose di favipiravir.

Nel gruppo A1, se il numero di decessi è <24 (40%) su 60 partecipanti, il limite superiore dell'IC 95% sarà <55%.

Nel gruppo A2, se il numero di decessi è <54 (45%) su 120 partecipanti, il limite superiore dell'IC 95% sarà <55%.

Nel gruppo C, se il numero di decessi è <17 (38%) su 45 partecipanti, il limite superiore dell'IC 95% sarà <55% In ciascun gruppo (A1, A2, C), lo sperimentatore concluderà che favipiravir riduce la mortalità se il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% non include la mortalità osservata prima dello studio (55%) in pazienti non trattati con la stessa durata dei sintomi prima dell'inizio dello studio.

Analisi statistica per gli esiti secondari: la mortalità entro il giorno 14 con IC 95% esatto sarà riportata secondo la definizione del secondo gruppo (AC1, AC2, YC). In ciascun gruppo, concluderemo che favipiravir riduce la mortalità se il limite superiore dell'IC 95% non include la mortalità pre-trial osservata (rispettivamente 30%, 85% e 70%) in pazienti non trattati con le stesse caratteristiche prima del trial iniziazione.

Tutti i seguenti risultati saranno analizzati complessivamente e separatamente dalle due definizioni di gruppo (A1, A2, C o AC1, AC2, YC): l'evoluzione dell'RNA plasmatico di EBOV e i carichi infettivi tra il giorno 0 e la fine del follow-up saranno descritto in ciascun paziente. I numeri, le proporzioni e l'esatto IC al 95% saranno descritti per gli eventi avversi di grado 3-4; mutazioni di resistenza; e pazienti che raggiungono i criteri per la cura al Giorno-30. Verranno riportati la distribuzione (mediana, IQR, min-max) della carica virale iniziale e massima, il tempo alla carica virale massima e alla non rilevabilità e il tasso di aumento/diminuzione. Verranno descritte la distribuzione delle concentrazioni minime di favipiravir in ciascun punto e la variabilità inter- e intra-paziente delle concentrazioni.

Saranno studiati i fattori associati alla mortalità entro il giorno 14, la cura al giorno 30 e gli eventi avversi clinici o biologici di grado 3-4 (incluso il tempo tra i primi sintomi e l'inizio del trattamento, l'evoluzione della carica virale dell'EBOV, le concentrazioni minime di favipiravir).

Regole di stop per futilità: ci saranno analisi intermedie di mortalità solo per futilità, eseguite ogni 20 adulti di ogni gruppo e ogni 10 bambini:

• Adulti: l'arruolamento nei due gruppi A1 e A2 verrà interrotto prematuramente se i risultati dimostreranno che è improbabile che lo studio dimostri che la mortalità con favipiravir è <55%;
• Bambini: l'arruolamento nel gruppo C verrà interrotto prematuramente se i risultati mostrano che è improbabile che lo studio dimostri che la mortalità con favipiravir è <55%.

Tossicità: i decessi saranno segnalati quotidianamente allo sponsor e al DSMB; Gli SAE diversi dal decesso verranno segnalati settimanalmente allo sponsor e al DSMB.

Sponsor e coordinamento Lo sponsor della sperimentazione è l'INSERM. Il centro internazionale di coordinamento, monitoraggio e gestione dei dati sarà il Clinical Trial Unit (CTU) "Mereva", un team internazionale con membri affiliati all'Unità Inserm 897 dell'Università di Bordeaux e al sito di ricerca "Pacci/ANRS" di Abidjan. Le attività di coordinamento, monitoraggio e gestione dei dati della sperimentazione saranno coordinate da un International Clinical Project Manager (CPM). In Guinea, dove si svolgerà la sperimentazione, sarà istituito un centro di coordinamento del paese di sperimentazione (CCC), guidato da un CPM nazionale che lavorerà in stretta collaborazione con il CPM internazionale e con i centri clinici partecipanti.

La sperimentazione sarà condotta e monitorata secondo un manuale di procedure operative standard (SOP).

Monitoraggio

Al fine di garantire il corretto svolgimento della sperimentazione clinica, il CTU e il CCC coordineranno tutte le attività di studio del Team di Progetto. Ciò include in particolare:

• Impostare e monitorare flussi di lavoro, tempistiche, pietre miliari e strumenti di tracciamento;
• Condurre riunioni regolari del team per discutere lo stato del progetto, le attività e affrontare i problemi;
• Mantenere il contatto quotidiano con i principali ricercatori, sponsor e siti clinici;
• Fornire rapporti sullo stato al ricercatore principale, al DSMB e al SAB;
• Supportare i siti di studio con domande relative allo studio;
• Garantire che il farmaco oggetto dello studio venga conservato, dispensato e contabilizzato secondo le specifiche;
• Verificare la completezza delle cartelle cliniche, l'accuratezza delle voci nel database, l'aderenza al protocollo, alle SOP e alla buona pratica clinica. Gli standard di monitoraggio richiedono la verifica completa della presenza del consenso informato, l'adesione ai criteri di inclusione/esclusione, la documentazione degli eventi avversi gravi (SAE) e la registrazione dei dati che verranno utilizzati per tutte le variabili primarie e di sicurezza.

L'investigatore deve concedere al CCC l'accesso a tutti i documenti di origine pertinenti per confermare la loro coerenza con le voci del CRF e del database. Per questo particolare processo, alcuni documenti archiviati all'interno del reparto di isolamento dovranno essere distrutti per evitare contaminazioni. I dati registrati su un documento che dovrà essere distrutto saranno definiti prima dell'inizio dello studio.

i ricercatori pongono particolare attenzione alla comunicazione strutturata e, insieme ai ricercatori principali e ai partner, definiranno il piano di comunicazione che include le aree di comunicazione chiave come riunioni, corsi di formazione, conferenze telefoniche, riunioni interne al progetto, riunioni del piano di monitoraggio e aggiornamenti dei rapporti .

Gli investigatori in ogni centro clinico conserveranno una copia cartacea del Trial Master File (TMF), contenente tutti gli elementi tecnici essenziali (protocollo, SOP, ecc.) e normativi (assicurazione, approvazioni IRB, descrizioni delle deleghe dei compiti, bio-schizzi, accordi, ecc.) atti processuali. Il CPM del Paese sarà responsabile di controllare che i file contenenti la copia cartacea dei documenti TMF presso ciascuna clinica sperimentale e presso il CCC siano aggiornati. Tutti i documenti TMF saranno inoltre resi disponibili online agli investigatori su un sito Web privato ("eTMF"). Il CPM internazionale sarà responsabile dell'aggiornamento periodico della documentazione sul sito web dello studio.

Gestione dati

Il CTU svilupperà entro il 1 dicembre 2014:

Un case report form (CRF): i dati saranno raccolti su CRF cartaceo. L'investigatore medico o il suo rappresentante designato sarà responsabile della compilazione dei moduli.

Un database: i dati verranno inseriti online in un sistema che garantirà la crittografia dei dati, l'accesso limitato al database, il backup giornaliero e il monitoraggio delle modifiche.

Un piano di gestione dei dati (DMP) e un piano di convalida dei dati (DVP), compreso il processo di controllo della qualità per garantire completezza, validità, coerenza, tempestività e accuratezza.

La formazione sarà fornita a tutti i membri del gruppo di studio coinvolti nella raccolta dei dati, nell'inserimento dei dati, nel controllo dei dati e nel monitoraggio.

Il team di gestione dei dati del CTU condurrà la revisione dei dati e gestirà le query su base settimanale e riconcilierà il database sulla sicurezza con il database clinico.