Eficácia do Favipiravir Contra o Ebola (JIKI) (JIKI)

Hipóteses:

1. A eficácia dos antivirais em pacientes com EVD deve correlacionar-se negativamente com o tempo desde os primeiros sintomas. Assim, neste estudo de prova de conceito, a análise principal será feita em pacientes adultos com sintomas precoces nos quais se espera que a eficácia seja a mais alta;
2. O favipiravir para EVD deve ser administrado em doses mais altas do que as previamente testadas em estudos em humanos com influenza. Para este estudo, a dose foi calculada com base em simulações farmacocinéticas, para atingir rapidamente as concentrações plasmáticas associadas à atividade anti-EBOV.
3. Uma terceira suposição foi feita, dados dados pré-ensaio recentes mostrando primeiro uma forte ligação entre a carga viral de base e a mortalidade e, em segundo lugar, uma maior mortalidade em crianças com menos de 6 anos: a eficácia dos antivirais em pacientes com EVD deve correlacionar-se negativamente com a carga viral no início de tratamento e com pouca idade. Assim, um objetivo secundário é a eficácia do favipiravir em pacientes adultos e crianças >6 anos com carga viral basal moderada (ou seja, limiar de ciclo [Ct] ≥20 medido por RT-PCR) em quem se espera que a eficácia seja a mais alta.

Um estudo comparativo de favipiravir contra um pacote padrão de tratamento (com ou sem placebo) foi considerado inadequado devido a: i) o contexto social e político altamente sensível; ii) a necessidade de coletar rapidamente evidências básicas de fase II sobre a eficácia de altas doses de favipiravir em EVD antes de escolher a(s) melhor(es) intervenção(ões) a serem testadas na fase III (favipiravir sozinho ou em combinação com outras drogas; outras opções terapêuticas incluindo plasma convalescente ).

Assim, os investigadores propõem um ensaio não comparativo, de prova de conceito, de fase II em doentes com EVD, que permitirá concluir dentro de algumas semanas:

• que a mortalidade em pacientes iniciando favipiravir dentro de 72 horas após o início dos primeiros sintomas é inferior à mortalidade sem tratamento antes do início do estudo;
• ou que não há tendência de que o favipiravir traga benefício significativo em termos de sobrevida.

Objetivos Objetivo primário: avaliar a eficácia do favipiravir em altas doses na redução da mortalidade em humanos com EVD.

Objetivos secundários: avaliar a evolução do RNA plasmático do EBOV e as cargas infecciosas sob tratamento; a tolerância ao favipiravir; a microdiversidade viral do EBOV, as concentrações mínimas de favipiravir e fatores associados à mortalidade e toxicidade.

Grupos Neste protocolo, os investigadores irão referir-se aos seguintes grupos de acordo com a idade e duração dos sintomas*: Grupo A1: adultos com tempo entre os primeiros sintomas e a primeira dose de favipiravir ≤72h; Grupo A2: adultos com tempo entre os primeiros sintomas e primeira dose de favipiravir >72h e Grupo C: todas as crianças >1 ano e peso ≥10kg. Tempo do primeiro sintoma refere-se ao tempo do início de qualquer sintoma considerado relacionado à DVE.

* Os sintomas a serem considerados serão: início agudo de febre, dor de cabeça intensa, mialgia, fadiga extrema, vômito, diarreia, dor abdominal ou hemorragia inexplicável.

Dado os dados pré-ensaio recentes, uma segunda definição de grupos também foi usada: grupo AC1: adultos e crianças > 6 anos com linha de base Ct ≥20; grupo AC2: adultos e crianças >6 anos com valores basais de Ct <20; grupo YC: crianças pequenas ≤6 anos e >1 ano.

Tamanho da amostra: o recrutamento no estudo será mantido aberto em todos os grupos até que o grupo A1 atinja 60 participantes, a menos que o encerramento antecipado seja recomendado pelo DSMB. Como esperamos que a eficácia do tratamento seja máxima em pacientes com sintomas iniciais, o cálculo do tamanho da amostra foi baseado na análise da mortalidade no grupo A1.

A mortalidade pré-julgamento observada foi estimada usando os dados de três meses (de 15/08/2014 a 15/11/2014) do banco de dados MSF no centro Gueckedou EVD. Dadas essas estimativas, e para permanecer pragmático e conservador, definimos a mortalidade pré-julgamento em 55% para os grupos A1, A2, C.

Com 60 participantes no grupo A1, o poder de concluir que a mortalidade no ensaio será -20% inferior à mortalidade antes do ensaio será igual a 89%.

Análise estatística para desfecho primário: a mortalidade no Dia 14 com IC de 95% será relatada no geral e em cada grupo separadamente. Dia-0 é o dia da primeira dose de favipiravir.

No grupo A1, se o número de óbitos for <24 (40%) em 60 participantes, o limite superior do IC95% será <55%.

No grupo A2, se o número de óbitos for <54 (45%) em 120 participantes, o limite superior do IC95% será <55%.

No grupo C, se o número de mortes for <17 (38%) de 45 participantes, o limite superior do IC de 95% será <55% Em cada grupo (A1, A2, C), o investigador concluirá que O favipiravir diminui a mortalidade se o limite superior do IC de 95% não incluir a mortalidade observada antes do estudo (55%) em pacientes não tratados com a mesma duração dos sintomas antes do início do estudo.

Análise estatística para desfechos secundários: a mortalidade no Dia 14 com IC de 95% exato será relatada de acordo com a segunda definição de grupo (AC1, AC2, YC). Em cada grupo, concluiremos que o favipiravir diminui a mortalidade se o limite superior do IC de 95% não incluir a mortalidade observada antes do estudo (30%, 85% e 70%, respectivamente) em pacientes não tratados com as mesmas características antes do estudo iniciação.

Todos os seguintes resultados serão analisados ​​globalmente e separadamente pelas duas definições de grupo (A1, A2, C ou AC1, AC2, YC): a evolução do RNA plasmático de EBOV e cargas infecciosas entre o dia 0 e o final do acompanhamento serão descritos em cada paciente. Os números, proporções e IC 95% exatos serão descritos para eventos adversos de grau 3-4; mutações de resistência; e pacientes atingindo critérios de cura no dia 30. A distribuição (mediana, IQR, min-max) da carga viral inicial e máxima, tempo para carga viral máxima e indetectabilidade e taxa de aumento/diminuição serão relatados. A distribuição das concentrações mínimas de favipiravir em cada ponto e a variabilidade das concentrações entre e intrapacientes serão descritas.

Fatores associados à mortalidade no Dia 14, cura no Dia 30 e eventos adversos clínicos ou biológicos de grau 3-4 (incluindo tempo entre os primeiros sintomas e o início do tratamento, evolução da carga viral de EBOV, concentrações mínimas de favipiravir) serão estudados.

Regras de parada para futilidade: haverá análises intermediárias de mortalidade apenas para futilidade, realizadas a cada 20 adultos de cada grupo e a cada 10 crianças:

• Adultos: o recrutamento nos dois grupos A1 e A2 será interrompido prematuramente se os resultados mostrarem que é improvável que o estudo prove que a mortalidade com favipiravir é <55%;
• Crianças: o recrutamento no grupo C será interrompido prematuramente se os resultados mostrarem que é improvável que o estudo prove que a mortalidade com favipiravir é <55%.

Toxicidade: os óbitos serão comunicados ao patrocinador e ao DSMB diariamente; SAE, exceto morte, será relatado ao patrocinador e ao DSMB semanalmente.

Patrocinador e coordenação O patrocinador do estudo é o INSERM. O centro internacional de coordenação, monitoramento e gerenciamento de dados será a unidade de ensaios clínicos (CTU) "Mereva", uma equipe internacional com membros afiliados à Unidade Inserm 897, da Universidade de Bordeaux e ao local de pesquisa "Pacci/ANRS" em Abidjan. As atividades de coordenação, monitoramento e gerenciamento de dados do estudo serão coordenadas por um Gerente de Projetos Clínicos Internacionais (CPM). Na Guiné, onde o estudo será realizado, será criado um centro de coordenação do país do estudo (CCC), liderado por um CPM do país que trabalhará em estreita colaboração com o CPM internacional e com os centros clínicos participantes.

O ensaio será conduzido e monitorado de acordo com um manual de Procedimentos Operacionais Padrão (POPs).

Monitoramento

Para garantir que o ensaio clínico seja conduzido adequadamente, a CTU e o CCC coordenarão todas as atividades de estudo da Equipe do Projeto. Isso inclui em particular para:

• Configurar e monitorar fluxos de trabalho, cronogramas, marcos e ferramentas de rastreamento;
• Realizar reuniões regulares da equipe para discutir o status do projeto, atividades e resolver problemas;
• Manter contato diário com os investigadores principais, patrocinadores e centros clínicos;
• Fornecer relatórios de status ao investigador principal, DSMB e SAB;
• Apoiar os locais de estudo com questões relacionadas ao estudo;
• Certifique-se de que o medicamento do estudo está sendo armazenado, dispensado e contabilizado de acordo com as especificações;
• Verifique a integridade dos registros do paciente, a precisão das entradas no banco de dados, a adesão ao protocolo, POPs e às Boas Práticas Clínicas. Os padrões de monitoramento exigem verificação completa da presença de consentimento informado, adesão aos critérios de inclusão/exclusão, documentação de eventos adversos graves (EAGs) e registro de dados que serão usados ​​para todas as variáveis ​​primárias e de segurança.

O investigador deve conceder ao CCC acesso a todos os documentos de origem relevantes para confirmar sua consistência com o CRF e as entradas do banco de dados. Para este julgamento em particular, alguns documentos arquivados na enfermaria de isolamento terão que ser destruídos para evitar contaminação. Os dados registrados em um documento que deverá ser destruído serão definidos antes do início do estudo.

os investigadores colocam um foco particular na comunicação estruturada e, juntamente com os investigadores principais e os parceiros, definirão o plano de comunicação que inclui as principais áreas de comunicação, como reuniões, treinamentos, conferências telefônicas, reuniões internas do projeto, reuniões do plano de monitoramento e atualizações de relatórios .

Os investigadores em cada centro clínico manterão uma cópia impressa do Trial Master File (TMF), contendo todos os aspectos técnicos essenciais (protocolo, SOPs, etc.) e regulatórios (seguros, aprovações IRB, descrições de delegação de tarefas, bio-esboços, etc.) documentos de julgamento. O CPM do país será responsável por verificar se os arquivos contendo a cópia impressa dos documentos do TMF em cada clínica do estudo e no CCC estão atualizados. Todos os documentos do TMF também serão disponibilizados online para os investigadores em um site privado ("eTMF"). O CPM internacional será responsável por atualizar rotineiramente a documentação no site da prova.

Gestão de dados

A CTU desenvolverá até 1º de dezembro de 2014:

Um formulário de relato de caso (CRF): os dados serão coletados em uma cópia impressa do CRF. O investigador médico ou seu representante designado será responsável pelo preenchimento dos formulários.

Um banco de dados: os dados serão inseridos online em um sistema que garantirá criptografia de dados, acesso restrito ao banco de dados, backup diário e rastreamento de edições.

Um Plano de Gerenciamento de Dados (DMP) e um Plano de Validação de Dados (DVP), incluindo o processo de controle de qualidade para garantir integridade, validade, consistência, pontualidade e precisão.

O treinamento será fornecido a todos os membros da equipe de estudo envolvidos na coleta de dados, entrada de dados, verificação de dados e monitoramento.

A equipe de gerenciamento de dados da CTU conduzirá a revisão de dados e tratará de consultas semanalmente e reconciliará o banco de dados de segurança com o banco de dados clínico.