Wirksamkeit von Favipiravir gegen Ebola (JIKI) (JIKI)

Hypothesen:

1. Die Wirksamkeit von Virostatika bei Patienten mit EVD sollte negativ mit der Zeit seit den ersten Symptomen korrelieren. Daher wird in dieser Proof-of-Concept-Studie die Hauptanalyse bei erwachsenen Patienten mit frühen Symptomen durchgeführt, bei denen die höchste Wirksamkeit zu erwarten ist;
2. Favipiravir für EVD sollte in höheren Dosen verabreicht werden als zuvor in Studien an Menschen mit Influenza getestet. Für diese Studie wurde die Dosis basierend auf pharmakokinetischen Simulationen berechnet, um schnell Plasmakonzentrationen zu erreichen, die mit einer Anti-EBOV-Aktivität assoziiert sind.
3. Eine dritte Annahme wurde angesichts der jüngsten Daten vor der Studie getroffen, die erstens einen starken Zusammenhang zwischen der Viruslast zu Studienbeginn und der Mortalität und zweitens eine höhere Mortalität bei Kindern unter 6 Jahren zeigen: Die Wirksamkeit von Virostatika bei Patienten mit EVD sollte zu Beginn negativ mit der Viruslast korrelieren der Behandlung und mit jungem Alter. Daher ist ein sekundäres Ziel die Wirksamkeit von Favipiravir bei erwachsenen Patienten und Kindern > 6 Jahre mit moderater Viruslast zu Studienbeginn (d. h. Zyklusschwelle [Ct] ≥20, gemessen durch RT-PCR), bei denen die Wirksamkeit am höchsten zu erwarten ist.

Eine Vergleichsstudie von Favipiravir mit einem Standardbehandlungspaket (mit oder ohne Placebo) wurde aus folgenden Gründen als nicht angemessen erachtet: i) des hochsensiblen sozialen und politischen Kontexts; ii) die Notwendigkeit, schnell grundlegende Phase-II-Evidenz zur Wirksamkeit von hochdosiertem Favipiravir bei EVD zu sammeln, bevor die beste(n) Intervention(en) ausgewählt werden, die in Phase III getestet werden sollen (Favipiravir allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln; andere therapeutische Optionen, einschließlich Rekonvaleszentenplasma). ).

Daher schlagen die Forscher eine nicht-vergleichende Proof-of-Concept-Phase-II-Studie bei Patienten mit EVD vor, die den Abschluss innerhalb weniger Wochen ermöglichen wird:

• dass die Sterblichkeit bei Patienten, die innerhalb von 72 Stunden nach Beginn der ersten Symptome mit Favipiravir beginnen, geringer ist als die Sterblichkeit ohne Behandlung vor Beginn der Studie;
• oder dass es keinen Trend gibt, dass Favipiravir einen signifikanten Vorteil in Bezug auf das Überleben bringt.

Ziele Primäres Ziel: Bewertung der Wirksamkeit von hochdosiertem Favipiravir zur Verringerung der Sterblichkeit bei Menschen mit EVD.

Sekundäre Ziele: Bewertung der Entwicklung von EBOV-Plasma-RNA und infektiösen Belastungen während der Behandlung; die Verträglichkeit von Favipiravir; die virale Mikrodiversität von EBOV, die Talspiegel von Favipiravir und Faktoren, die mit Mortalität und Toxizität in Verbindung stehen.

Gruppen In diesem Protokoll beziehen sich die Prüfärzte je nach Alter und Dauer der Symptome* auf die folgenden Gruppen: Gruppe A1: Erwachsene mit einem Zeitraum zwischen den ersten Symptomen und der ersten Dosis von Favipiravir ≤72 Stunden; Gruppe A2: Erwachsene mit einer Zeit zwischen den ersten Symptomen und der ersten Favipiravir-Dosis von >72 Stunden und Gruppe C: alle Kinder >1 Jahr und einem Gewicht von ≥10kg. Zeitpunkt des ersten Symptoms bezieht sich auf den Zeitpunkt des Beginns eines Symptoms, das als mit EVD in Zusammenhang stehend betrachtet wird.

* Zu berücksichtigende Symptome sind: akutes Fieber, starke Kopfschmerzen, Myalgie, extreme Müdigkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen oder unerklärliche Blutungen.

Angesichts neuerer Daten aus der Vorstudie wurde auch eine zweite Definition von Gruppen verwendet: Gruppe AC1: Erwachsene und Kinder > 6 Jahre mit Ausgangs-Ct ≥ 20; Gruppe AC2: Erwachsene und Kinder > 6 Jahre mit Ausgangs-Ct-Werten < 20; Gruppe YC: Kleinkinder ≤6 Jahre und >1 Jahr.

Stichprobengröße: Die Rekrutierung in die Studie wird in allen Gruppen offen gehalten, bis Gruppe A1 60 Teilnehmer erreicht, es sei denn, das DSMB empfiehlt eine vorzeitige Beendigung. Da wir davon ausgehen, dass die Wirksamkeit der Behandlung bei Patienten mit frühen Symptomen am höchsten ist, basierte die Berechnung der Stichprobengröße auf der Analyse der Mortalität in Gruppe A1.

Die beobachtete Sterblichkeit vor der Studie wurde anhand der Dreimonatsdaten (vom 15.08.2014 bis 15.11.2014) der MSF-Datenbank im Gueckedou EVD-Zentrum geschätzt. Angesichts dieser Schätzungen und um pragmatisch und konservativ zu bleiben, haben wir die Sterblichkeit vor dem Prozess für die Gruppen A1, A2, C auf 55 % festgelegt.

Bei 60 Teilnehmern in Gruppe A1 beträgt die Aussagekraft, dass die Sterblichkeit in der Studie um -20 % unter der Sterblichkeit vor der Studie liegen wird, 89 %.

Statistische Analyse für das primäre Ergebnis: Die Mortalität bis Tag 14 mit 95 % KI wird insgesamt und für jede Gruppe separat angegeben. Tag-0 ist der Tag der ersten Dosis von Favipiravir.

Wenn in Gruppe A1 die Anzahl der Todesfälle < 24 (40 %) von 60 Teilnehmern beträgt, liegt die Obergrenze des 95 %-KI bei < 55 %.

Wenn in Gruppe A2 die Anzahl der Todesfälle < 54 (45 %) von 120 Teilnehmern beträgt, liegt die Obergrenze des 95 %-KI bei < 55 %.

Wenn in Gruppe C die Anzahl der Todesfälle < 17 (38 %) von 45 Teilnehmern beträgt, liegt die Obergrenze des 95 %-KI bei < 55 % Favipiravir verringert die Sterblichkeit, wenn die Obergrenze des 95 %-KI nicht die beobachtete Sterblichkeit vor der Studie (55 %) bei unbehandelten Patienten mit der gleichen Dauer der Symptome vor Beginn der Studie enthält.

Statistische Analyse für sekundäre Endpunkte: Mortalität bis Tag 14 mit exakt 95 % KI wird gemäß der Definition der zweiten Gruppe (AC1, AC2, YC) berichtet. In jeder Gruppe werden wir schlussfolgern, dass Favipiravir die Sterblichkeit verringert, wenn die Obergrenze des 95 %-KI nicht die beobachtete Sterblichkeit vor der Studie (30 %, 85 % bzw. 70 %) bei unbehandelten Patienten mit den gleichen Merkmalen vor der Studie enthält Einleitung.

Alle folgenden Ergebnisse werden insgesamt und separat nach den beiden Gruppendefinitionen (A1, A2, C oder AC1, AC2, YC) analysiert: Die Entwicklung von EBOV-Plasma-RNA und infektiösen Belastungen zwischen Tag 0 und dem Ende der Nachbeobachtung wird sein bei jedem Patienten beschrieben. Die Anzahl, Proportionen und das exakte 95 %-KI werden für unerwünschte Ereignisse der Grade 3-4 beschrieben; Resistenzmutationen; und Patienten, die am 30. Tag die Kriterien für eine Heilung erreichen. Die Verteilung (Median, IQR, Min-Max) der anfänglichen und maximalen Viruslast, die Zeit bis zur maximalen Viruslast und bis zur Nichtnachweisbarkeit sowie die Anstiegs-/Abnahmerate werden angegeben. Die Verteilung der Talkonzentrationen von Favipiravir an jedem Punkt und die Schwankungen der Konzentrationen zwischen und innerhalb der Patienten werden beschrieben.

Faktoren im Zusammenhang mit Mortalität bis Tag 14, Heilung an Tag 30 und klinischen oder biologischen unerwünschten Ereignissen Grad 3-4 (einschließlich Zeit zwischen den ersten Symptomen und Behandlungsbeginn, Entwicklung der EBOV-Viruslast, Talkonzentrationen von Favipiravir) werden untersucht.

Abbruchregeln für Vergeblichkeit: Es werden nur Zwischenanalysen der Sterblichkeit auf Vergeblichkeit durchgeführt, die alle 20 Erwachsenen in jeder Gruppe und alle 10 Kinder durchgeführt werden:

• Erwachsene: Die Rekrutierung in den beiden Gruppen A1 und A2 wird vorzeitig beendet, wenn die Ergebnisse zeigen, dass die Studie wahrscheinlich nicht belegen wird, dass die Sterblichkeit unter Favipiravir < 55 % beträgt;
• Kinder: Die Rekrutierung in Gruppe C wird vorzeitig beendet, wenn die Ergebnisse zeigen, dass die Studie wahrscheinlich nicht belegen wird, dass die Sterblichkeit unter Favipiravir < 55 % beträgt.

Toxizität: Todesfälle werden dem Sponsor und dem DSMB täglich gemeldet; Andere SAE als Tod werden dem Sponsor und dem DSMB wöchentlich gemeldet.

Sponsor und Koordination Studiensponsor ist das INSERM. Das internationale Koordinierungs-, Überwachungs- und Datenmanagementzentrum wird die Clinical Trial Unit (CTU) „Mereva“ sein, ein internationales Team mit Mitgliedern, die der Inserm 897 Unit der Universität Bordeaux und dem Forschungsstandort „Pacci/ANRS“ in Abidjan angehören. Studienkoordinierungs-, Überwachungs- und Datenverwaltungsaktivitäten werden von einem International Clinical Project Manager (CPM) koordiniert. In Guinea, wo die Studie durchgeführt wird, wird ein Trial Country Coordination Center (CCC) eingerichtet, das von einem CPM des Landes geleitet wird, das eng mit dem internationalen CPM und den teilnehmenden klinischen Zentren zusammenarbeiten wird.

Die Studie wird gemäß einem Standard Operating Procedures (SOPs)-Handbuch durchgeführt und überwacht.

Überwachung

Um sicherzustellen, dass die klinische Studie ordnungsgemäß durchgeführt wird, werden die CTU und das CCC alle Studienaktivitäten des Projektteams koordinieren. Dazu gehören insbesondere:

• Einrichten und Überwachen von Arbeitsabläufen, Zeitplänen, Meilensteinen und Tracking-Tools;
• Führen Sie regelmäßige Teambesprechungen durch, um den Projektstatus und die Aktivitäten zu besprechen und Probleme anzusprechen;
• Pflegen Sie den täglichen Kontakt mit Hauptprüfärzten, Sponsoren und klinischen Standorten;
• Bereitstellung von Statusberichten für den Hauptforscher, DSMB und SAB;
• Unterstützung der Studienzentren bei studienbezogenen Fragen;
• Stellen Sie sicher, dass das Studienmedikament gemäß den Spezifikationen gelagert, ausgegeben und abgerechnet wird;
• Überprüfen Sie die Vollständigkeit der Patientenakten, die Richtigkeit der Einträge in der Datenbank, die Einhaltung des Protokolls, der SOPs und der Guten Klinischen Praxis. Überwachungsstandards erfordern eine vollständige Überprüfung des Vorhandenseins einer Einverständniserklärung, der Einhaltung der Einschluss-/Ausschlusskriterien, der Dokumentation schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) und der Aufzeichnung von Daten, die für alle Primär- und Sicherheitsvariablen verwendet werden.

Der Ermittler muss dem CCC Zugang zu allen relevanten Quelldokumenten gewähren, um deren Übereinstimmung mit dem CRF und den Datenbankeinträgen zu bestätigen. Für diese spezielle Studie müssen einige Dokumente, die auf der Isolierstation eingereicht werden, vernichtet werden, um eine Kontamination zu vermeiden. Die auf einem zu vernichtenden Dokument aufgezeichneten Daten werden vor Studienbeginn festgelegt.

Die Ermittler legen besonderen Wert auf eine strukturierte Kommunikation und definieren zusammen mit den Hauptermittlern und den Partnern den Kommunikationsplan, der die wichtigsten Kommunikationsbereiche wie Besprechungen, Schulungen, Telefonkonferenzen, interne Projektbesprechungen, Überwachungsplansitzungen und Berichtsaktualisierungen umfasst .

Prüfer an jedem klinischen Standort bewahren eine gedruckte Kopie der Trial Master File (TMF) auf, die alle wesentlichen technischen (Protokoll, SOPs usw.) etc.) Prozessunterlagen. Das CPM des Landes ist dafür verantwortlich, die Aktualität der Akten mit den Papierkopien der TMF-Dokumente in jeder Prüfklinik und im CCC zu überprüfen. Alle TMF-Dokumente werden Ermittlern auch online auf einer privaten Website („eTMF“) zur Verfügung gestellt. Das internationale CPM ist für die routinemäßige Aktualisierung der Dokumentation auf der Studienwebsite verantwortlich.

Datenmanagement

Die CTU entwickelt sich bis zum 1. Dezember 2014:

Ein Fallberichtsformular (CRF): Daten werden auf CRF in Papierform gesammelt. Für das Ausfüllen der Formulare ist der Prüfarzt oder sein/ihr Beauftragter verantwortlich.

Eine Datenbank: Daten werden online in ein System eingegeben, das Datenverschlüsselung, eingeschränkten Zugriff auf die Datenbank, tägliche Sicherung und Nachverfolgung von Änderungen gewährleistet.

Ein Datenmanagementplan (DMP) und ein Datenvalidierungsplan (DVP), einschließlich des Qualitätskontrollprozesses, um Vollständigkeit, Gültigkeit, Konsistenz, Aktualität und Genauigkeit sicherzustellen.

Alle Mitglieder des Studienteams, die an der Datenerfassung, Datenüberprüfung und Überwachung beteiligt sind, werden geschult.

Das CTU-Datenverwaltungsteam führt wöchentlich eine Datenüberprüfung durch, bearbeitet Anfragen und gleicht die Sicherheitsdatenbank mit der klinischen Datenbank ab.