Эффективность фавипиравира против лихорадки Эбола (JIKI) (JIKI)

Гипотезы:

1. Эффективность противовирусных препаратов у пациентов с БВВЭ должна отрицательно коррелировать со временем, прошедшим с момента появления первых симптомов. Таким образом, в этом испытании для подтверждения концепции основной анализ будет проводиться у взрослых пациентов с ранними симптомами, у которых ожидается максимальная эффективность;
2. Фавипиравир для лечения БВВЭ следует назначать в более высоких дозах, чем ранее испытанные в исследованиях на людях с гриппом. В этом испытании доза была рассчитана на основе моделирования фармакокинетики для быстрого достижения концентраций в плазме, связанных с активностью против EBOV.
3. Было сделано третье предположение, учитывая недавние предварительные данные, показывающие, во-первых, сильную связь между исходной вирусной нагрузкой и смертностью, а во-вторых, более высокую смертность у детей младше 6 лет: эффективность противовирусных препаратов у пациентов с БВВЭ должна отрицательно коррелировать с вирусной нагрузкой в ​​начале лечения. лечения и с молодым возрастом. Таким образом, вторичной целью является эффективность фавипиравира у взрослых пациентов и детей старше 6 лет с умеренной исходной вирусной нагрузкой (т. порог цикла [Ct] ≥20, измеренный с помощью ОТ-ПЦР), у которых ожидается самая высокая эффективность.

Сравнительное исследование фавипиравира со стандартным пакетом лечения (с плацебо или без него) было сочтено нецелесообразным из-за: i) очень чувствительного социального и политического контекста; ii) необходимость быстрого сбора основных данных фазы II об эффективности высоких доз фавипиравира при БВВЭ перед выбором наилучшего(их) вмешательства(ий) для тестирования в фазе III (фавипиравир отдельно или в комбинации с другими препаратами; другие терапевтические варианты, включая реконвалесцентную плазму ).

Поэтому исследователи предлагают провести несравнительное, подтверждающее концепцию исследование II фазы у пациентов с БВВЭ, которое позволит за несколько недель сделать следующие выводы:

• что смертность у пациентов, начавших прием фавипиравира в течение 72 часов после появления первых симптомов, ниже, чем смертность без лечения до начала исследования;
• или что нет тенденции к тому, чтобы фавипиравир значительно улучшал выживаемость.

Цели Основная цель: оценить эффективность высоких доз фавипиравира в снижении смертности у людей с БВВЭ.

Второстепенные цели: оценить эволюцию РНК EBOV в плазме и инфекционные нагрузки при лечении; переносимость фавипиравира; вирусное микроразнообразие EBOV, минимальные концентрации фавипиравира и факторы, связанные со смертностью и токсичностью.

Группы В этом протоколе исследователи будут относиться к следующим группам в зависимости от возраста и продолжительности симптомов*: Группа A1: взрослые, у которых время между появлением первых симптомов и приемом первой дозы фавипиравира ≤72 часов; Группа A2: взрослые со временем между первыми симптомами и первой дозой фавипиравира >72 часов и группа C: все дети старше 1 года и массой тела ≥10 кг. Время появления первого симптома относится к времени появления любого симптома, который считается связанным с БВВЭ.

* Симптомами, которые следует учитывать, будут: острое начало лихорадки, сильная головная боль, миалгия, крайняя усталость, рвота, диарея, боль в животе или необъяснимое кровотечение.

Учитывая недавние предварительные данные, также использовалось второе определение групп: группа AC1: взрослые и дети старше 6 лет с исходным Ct ≥20; группа AC2: взрослые и дети старше 6 лет с исходными значениями Ct <20; группа YC: маленькие дети ≤6 лет и >1 года.

Размер выборки: набор в исследование будет оставаться открытым во всех группах до тех пор, пока группа A1 не достигнет 60 участников, если DSMB не рекомендует досрочное прекращение. Поскольку мы ожидаем, что эффективность лечения будет максимальной у пациентов с ранними симптомами, расчет размера выборки был основан на анализе смертности в группе А1.

Наблюдаемая досудебная смертность оценивалась с использованием данных за три месяца (с 15.08.2014 по 15.11.2014) базы данных MSF в центре БВВЭ в Гекеду. Учитывая эти оценки, и чтобы оставаться прагматичными и консервативными, мы установили досудебную смертность на уровне 55% для групп A1, A2, C.

При 60 участниках в группе A1 вероятность сделать вывод о том, что смертность в испытании будет на -20% ниже, чем смертность до испытания, будет равна 89%.

Статистический анализ основного результата: смертность к 14-му дню с 95% ДИ будет сообщаться в целом и в каждой группе отдельно. День 0 — это день приема первой дозы фавипиравира.

В группе A1, если количество смертей <24 (40%) из 60 участников, верхняя граница 95% ДИ будет <55%.

В группе A2, если количество смертей <54 (45%) из 120 участников, верхняя граница 95% ДИ будет <55%.

В группе C, если количество смертей <17 (38%) из 45 участников, верхняя граница 95% ДИ будет <55%. В каждой группе (A1, A2, C) исследователь сделает вывод, что фавипиравир снижает смертность, если верхняя граница 95% ДИ не включает наблюдаемую до начала исследования смертность (55%) у нелеченных пациентов с такой же продолжительностью симптомов до начала исследования.

Статистический анализ вторичных исходов: смертность на 14-й день с точным 95% ДИ будет сообщена в соответствии с определением второй группы (AC1, AC2, YC). В каждой группе мы сделаем вывод, что фавипиравир снижает смертность, если верхняя граница 95% ДИ не включает наблюдаемую до начала исследования смертность (30%, 85% и 70% соответственно) у нелеченых пациентов с такими же характеристиками до исследования. посвящение.

Все следующие результаты будут проанализированы в целом и отдельно по двум определениям групп (A1, A2, C или AC1, AC2, YC): динамика РНК EBOV в плазме и инфекционные нагрузки между днем ​​0 и концом наблюдения будут описаны у каждого пациента. Числа, пропорции и точный 95% ДИ будут описаны для нежелательных явлений 3-4 степени; мутации резистентности; и пациенты, достигшие критериев излечения на 30-й день. Будет сообщено о распределении (медиана, IQR, мин-макс) начальной и максимальной вирусной нагрузки, времени до максимальной вирусной нагрузки и до неопределяемости, а также скорости увеличения/уменьшения. Будут описаны распределение минимальных концентраций фавипиравира в каждой точке и вариабельность концентраций между пациентами и внутри пациента.

Будут изучены факторы, связанные со смертностью на 14-й день, излечением на 30-й день и клиническими или биологическими нежелательными явлениями 3-4 степени (включая время между появлением первых симптомов и началом лечения, эволюцию вирусной нагрузки EBOV, минимальные концентрации фавипиравира).

Правила остановки на предмет бесполезности: будут промежуточные анализы смертности только на предмет бесполезности, проводимые каждые 20 взрослых в каждой группе и каждые 10 детей:

• Взрослые: набор в две группы A1 и A2 будет преждевременно прекращен, если результаты покажут, что исследование вряд ли докажет, что смертность при применении фавипиравира составляет <55%;
• Дети: набор в группу С будет преждевременно прекращен, если результаты покажут, что исследование вряд ли докажет, что смертность при применении фавипиравира составляет <55%.

Токсичность: о случаях смерти будет сообщаться спонсору и в DSMB ежедневно; Еженедельно спонсору и в DSMB будет сообщаться о SAE, кроме смерти.

Спонсор и координация Спонсором исследования является INSERM. Международным центром координации, мониторинга и управления данными будет группа клинических испытаний «Мерева» (CTU), международная команда, в состав которой входят члены подразделения Inserm 897 Университета Бордо и исследовательского центра «Pacci/ANRS» в Абиджане. Деятельность по координации испытаний, мониторингу и управлению данными будет координироваться менеджером международного клинического проекта (CPM). В Гвинее, где будет проводиться исследование, будет создан страновой координационный центр испытаний (CCC), возглавляемый КФМ страны, который будет работать в тесном сотрудничестве с международным КФМ и участвующими клиническими центрами.

Испытание будет проводиться и контролироваться в соответствии с руководством по стандартным операционным процедурам (СОП).

Мониторинг

Чтобы обеспечить надлежащее проведение клинического исследования, CTU и CCC будут координировать всю исследовательскую деятельность проектной группы. Это включает, в частности:

• Настройка и мониторинг рабочих процессов, сроков, контрольных точек и инструментов отслеживания;
• Проведение регулярных собраний команды для обсуждения статуса проекта, деятельности и решения проблем;
• Поддерживать ежедневный контакт с главными исследователями, спонсорами и клиническими центрами;
• Предоставлять отчеты о состоянии главному исследователю, DSMB и SAB;
• Поддержите учебные сайты вопросами, связанными с обучением;
• Убедитесь, что исследуемый препарат хранится, дозируется и учитывается в соответствии со спецификациями;
• Проверьте полноту записей о пациентах, точность записей в базе данных, соблюдение протокола, СОП и надлежащей клинической практики. Стандарты мониторинга требуют полной проверки наличия информированного согласия, соблюдения критериев включения/исключения, документирования серьезных нежелательных явлений (СНЯ) и записи данных, которые будут использоваться для всех первичных переменных и переменных безопасности.

Следователь должен предоставить CCC доступ ко всем соответствующим первичным документам, чтобы подтвердить их соответствие CRF и записям в базе данных. Для этого конкретного испытания некоторые документы, хранящиеся в изоляторе, должны быть уничтожены, чтобы избежать заражения. Данные, записанные в документе, который необходимо будет уничтожить, будут определены до начала исследования.

исследователи уделяют особое внимание структурированному общению и вместе с главными исследователями и партнерами определяют план коммуникации, который включает в себя ключевые области коммуникации, такие как встречи, тренинги, телефонные конференции, внутренние встречи по проекту, встречи по плану мониторинга и обновления отчетов. .

Исследователи в каждом клиническом центре будут хранить распечатку Основного файла исследования (TMF), содержащего все необходимые технические (протокол, СОП и т. д.) и нормативные документы (страховка, одобрения IRB, описания делегирования задач, биосхемы, соглашения, и т.д.) судебные документы. КФМ страны будет нести ответственность за проверку актуальности файлов, содержащих печатные копии документов TMF, в каждой исследовательской клинике и в CCC. Все документы TMF также будут доступны онлайн для следователей на частном веб-сайте («eTMF»). Международный КФМ будет нести ответственность за регулярное обновление документации на веб-сайте исследования.

Управление данными

ГТЕ будет разработан до 1 декабря 2014 года:

Форма отчета о болезни (CRF): данные будут собираться на печатной копии CRF. Медицинский следователь или его/ее назначенный представитель будут нести ответственность за заполнение форм.

База данных: данные будут вводиться онлайн в систему, которая обеспечит шифрование данных, ограниченный доступ к базе данных, ежедневное резервное копирование и отслеживание изменений.

План управления данными (DMP) и План проверки данных (DVP), включая процесс контроля качества для обеспечения полноты, достоверности, согласованности, своевременности и точности.

Обучение будет предоставлено всем членам исследовательской группы, участвующим в сборе данных, вводе данных, проверке данных и мониторинге.

Группа управления данными CTU будет еженедельно проверять данные и обрабатывать запросы, а также согласовывать базу данных по безопасности с клинической базой данных.