Favipiravirin teho ebolaa vastaan ​​(JIKI) (JIKI)

Hypoteesit:

1. Viruslääkkeiden tehon EVD-potilailla pitäisi korreloida negatiivisesti ensimmäisten oireiden ilmaantumisen jälkeen. Näin ollen tässä proof of concept -tutkimuksessa pääanalyysi tehdään aikuisilla potilailla, joilla on varhaisia ​​oireita ja joilla tehon odotetaan olevan suurin;
2. EVD:n favipiraviria tulee antaa suurempina annoksina kuin mitä on aiemmin testattu influenssaa sairastavilla ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa. Tässä tutkimuksessa annos laskettiin farmakokineettisten simulaatioiden perusteella, jotta saavutetaan nopeasti EBOV-vastaiseen aktiivisuuteen liittyvät plasmapitoisuudet.
3. Kolmas oletus tehtiin, koska viimeaikaiset esitutkimusta koskevat tiedot osoittavat ensinnäkin vahvan yhteyden lähtötilanteen viruskuorman ja kuolleisuuden välillä ja toiseksi korkeamman kuolleisuuden alle 6-vuotiailla lapsilla: viruslääkkeiden tehon pitäisi korreloida negatiivisesti viruskuormituksen kanssa alussa. hoidon aikana ja nuorena. Siten toissijainen tavoite on favipiraviirin tehokkuus aikuispotilailla ja yli 6-vuotiailla lapsilla, joilla on kohtalainen lähtötilanteen viruskuorma (ts. syklin kynnys [Ct] ≥20 mitattuna RT-PCR:llä), joilla tehon odotetaan olevan suurin.

Favipiraviirin vertailevaa tutkimusta tavanomaiseen hoitopakettiin (plasebon kanssa tai ilman) ei ole pidetty tarkoituksenmukaisena seuraavista syistä: i) erittäin herkkä sosiaalinen ja poliittinen tilanne; ii) tarve kerätä nopeasti faasin II perustodisteita suuriannoksisen favipiraviirin tehosta EVD:ssä ennen kuin valitaan paras toimenpide (favipiraviiri yksin tai yhdessä muiden lääkkeiden kanssa; muita hoitovaihtoehtoja, mukaan lukien toipilasplasma) ).

Siksi tutkijat ehdottavat ei-vertailevaa, konseptista todistettua, vaiheen II tutkimusta EVD-potilailla, mikä mahdollistaa muutaman viikon kuluessa:

• että kuolleisuus potilailla, jotka aloittivat favipiravirihoidon 72 tunnin sisällä ensimmäisten oireiden alkamisesta, on pienempi kuin kuolleisuus ilman hoitoa ennen tutkimuksen aloittamista;
• tai ettei ole olemassa suuntausta, jonka mukaan favipiraviirilla olisi merkittävää hyötyä eloonjäämisen kannalta.

Tavoitteet Ensisijainen tavoite: arvioida suuriannoksisen favipiraviirin tehokkuutta vähentää kuolleisuutta ihmisillä, joilla on EVD.

Toissijaiset tavoitteet: arvioida EBOV-plasma-RNA:n kehitystä ja infektiokuormia hoidossa; favipiraviirin sietokyky; EBOV:n viruksen mikrodiversiteetti, favipiraviirin vähimmäispitoisuudet sekä kuolleisuuteen ja toksisuuteen liittyvät tekijät.

Ryhmät Tässä protokollassa tutkijat viittaavat seuraaviin ryhmiin iän ja oireiden keston mukaan*: Ryhmä A1: aikuiset, joiden aika ensimmäisten oireiden ja favipiraviriannoksen välillä on ≤72 tuntia; Ryhmä A2: aikuiset, joiden aika ensimmäisten oireiden ja ensimmäisen favipiraviriannoksen välillä >72 tuntia ja ryhmä C: kaikki lapset yli 1 vuoden ja paino ≥10 kg. Ensimmäisen oireen aika viittaa ajankohtaan, jolloin minkä tahansa oireen katsotaan liittyvän EVD:hen.

* Huomioon otettavat oireet ovat: akuutti alkava kuume, vaikea päänsärky, lihaskipu, äärimmäinen väsymys, oksentelu, ripuli, vatsakipu tai selittämätön verenvuoto.

Viimeaikaisten esitutkimusten perusteella käytettiin myös toista ryhmien määritelmää: ryhmä AC1: aikuiset ja yli 6-vuotiaat lapset, joiden lähtötason Ct ≥20; ryhmä AC2: aikuiset ja yli 6-vuotiaat lapset, joiden lähtötason Ct-arvot <20; ryhmä YC: pienet lapset ≤6 vuotta ja >1 v.

Otoskoko: rekrytointi kokeeseen pidetään avoinna kaikissa ryhmissä, kunnes ryhmä A1 saavuttaa 60 osallistujaa, ellei DSMB suosittele ennenaikaista lopettamista. Koska odotamme hoidon tehon olevan maksimi potilailla, joilla on varhaiset oireet, otoskoon laskenta perustui A1-ryhmän kuolleisuusanalyysiin.

Havaittu esitutkimuskuolleisuus arvioitiin käyttämällä Gueckedoun EVD-keskuksen MSF-tietokannan kolmen kuukauden tietoja (15.8.2014–15.11.2014). Nämä arviot huomioon ottaen ja pysyäksemme pragmaattisina ja konservatiivisina asetimme ryhmien A1, A2 ja C esitutkintakuolleisuuden 55 prosenttiin.

Kun ryhmässä A1 on 60 osallistujaa, valta päätellä, että kuolleisuus kokeessa on -20 prosenttia pienempi kuin esitutkintakuolleisuus, on 89 prosenttia.

Ensisijaisen tuloksen tilastollinen analyysi: kuolleisuus päivään 14 mennessä 95 %:n luottamusvälillä raportoidaan kokonaisuudessaan ja kussakin ryhmässä erikseen. Päivä 0 on ensimmäisen favipiraviriannoksen päivä.

Ryhmässä A1, jos kuolleiden määrä on < 24 (40 %) 60 osallistujasta, 95 % CI:n yläraja on < 55 %.

Ryhmässä A2, jos kuolleiden määrä on < 54 (45 %) 120 osallistujasta, 95 % CI:n yläraja on < 55 %.

Ryhmässä C, jos kuolleiden määrä on < 17 (38 %) 45 osallistujasta, 95 % CI:n yläraja on < 55 %. Jokaisessa ryhmässä (A1, A2, C) tutkija päättelee, että favipiraviiri vähentää kuolleisuutta, jos 95 %:n luottamusvälin yläraja ei sisällä havaittua tutkimusta edeltävää kuolleisuutta (55 %) hoitamattomilla potilailla, joilla oli sama oireiden kesto ennen tutkimuksen aloittamista.

Toissijaisten tulosten tilastollinen analyysi: kuolleisuus päivään 14 mennessä tarkalla 95 %:n luottamusvälillä raportoidaan toisen ryhmän määritelmän mukaisesti (AC1, AC2, YC). Jokaisessa ryhmässä päätämme, että favipiraviiri vähentää kuolleisuutta, jos 95 %:n luottamusvälin yläraja ei sisällä havaittua ennen tutkimusta kuolleisuutta (30 %, 85 % ja 70 %) hoitamattomilla potilailla, joilla oli samat ominaisuudet ennen tutkimusta. aloitus.

Kaikki seuraavat tulokset analysoidaan kokonaisuutena ja erikseen kahdella ryhmämääritelmällä (A1, A2, C tai AC1, AC2, YC): EBOV-plasma-RNA:n ja infektiokuormien kehitys päivän 0 ja seurannan lopun välillä kuvataan jokaisessa potilaassa. Luvut, osuudet ja tarkka 95 % luottamusväli kuvataan asteen 3-4 haittatapahtumille; resistenssimutaatiot; ja potilaat, jotka saavuttavat paranemiskriteerit 30. päivänä. Alkuperäisen ja maksimaalisen viruskuorman jakautuminen (mediaani, IQR, min-max), maksimaaliseen viruskuormaan ja havaitsemattomuuteen kuluva aika sekä lisääntymis-/vähennysnopeus raportoidaan. Favipiraviirin pienimpien pitoisuuksien jakautuminen kussakin kohdassa ja pitoisuuksien vaihtelu potilaiden välillä kuvataan.

Tutkitaan tekijöitä, jotka liittyvät kuolleisuuteen päivään 14 mennessä, parantumiseen päivänä 30 ja asteen 3-4 kliinisiin tai biologisiin haittatapahtumiin (mukaan lukien aika ensimmäisten oireiden ja hoidon aloittamisen välillä, EBOV-viruskuorman kehitys, favipiraviirin alimmat pitoisuudet).

Turhuuden pysäytyssäännöt: vain turhakuolleisuuden välianalyysit tehdään 20 aikuisen välein kussakin ryhmässä ja 10 lapsen välein:

• Aikuiset: rekrytointi kahdessa ryhmässä A1 ja A2 lopetetaan ennenaikaisesti, jos tulokset osoittavat, että tutkimus ei todennäköisesti todista, että favipiravirikuolleisuus on <55 %;
• Lapset: rekrytointi ryhmään C lopetetaan ennenaikaisesti, jos tulokset osoittavat, että tutkimus ei todennäköisesti todista, että favipiravirikuolleisuus on < 55 %.

Myrkyllisyys: kuolemantapauksista ilmoitetaan sponsorille ja DSMB:lle päivittäin; Muu SAE kuin kuolema ilmoitetaan sponsorille ja DSMB:lle viikoittain.

Sponsori ja koordinointi Kokeen rahoittaja on INSERM. Kansainvälinen koordinointi-, seuranta- ja tiedonhallintakeskus on "Mereva" kliininen tutkimusyksikkö (CTU), kansainvälinen tiimi, jonka jäseniä on Bordeaux'n yliopiston Inserm 897 -yksikköön ja Abidjanissa sijaitsevaan "Pacci/ANRS" -tutkimuskeskukseen. Kokeiden koordinointia, seurantaa ja tiedonhallintaa koordinoi kansainvälinen kliininen projektipäällikkö (CPM). Guineaan, jossa tutkimus suoritetaan, perustetaan tutkimusmaan koordinointikeskus (CCC), jota johtaa maan CPM, joka toimii tiiviissä yhteistyössä kansainvälisen CPM:n ja osallistuvien kliinisten keskusten kanssa.

Kokeilu suoritetaan ja sitä seurataan Standard Operating Procedures (SOPs) -käsikirjan mukaisesti.

Valvonta

Kliinisen tutkimuksen asianmukaisen suorittamisen varmistamiseksi CTU ja CCC koordinoivat kaikki projektiryhmän tutkimustoimet. Tämä sisältää erityisesti:

• Määritä ja seuraa työnkulkuja, aikajanoja, virstanpylväitä ja seurantatyökaluja;
• Järjestä säännöllisiä tiimikokouksia keskustellaksesi projektin tilasta, toiminnoista ja käsitelläksesi kysymyksiä;
• Pidä päivittäin yhteyttä päätutkijoihin, sponsoriin ja kliinisiin kohteisiin;
• Toimita tilaraportteja päätutkijalle, DSMB:lle ja SAB:lle;
• Tue tutkimussivustoja tutkimukseen liittyvillä kysymyksillä;
• Varmista, että tutkimuslääkettä varastoidaan, annostellaan ja kirjataan eritelmien mukaisesti;
• Tarkista potilastietojen täydellisyys, tietokannan merkintöjen oikeellisuus, protokollan, SOP-ohjeiden ja hyvän kliinisen käytännön noudattaminen. Seurantastandardit edellyttävät täydellistä varmennusta tietoon perustuvan suostumuksen olemassaolosta, sisällyttämis-/poissulkemiskriteerien noudattamisesta, vakavien haittatapahtumien dokumentoinnista ja kaikkien ensisijaisten ja turvallisuusmuuttujien osalta käytettävien tietojen tallentamisesta.

Tutkijan on annettava CCC:lle pääsy kaikkiin asiaankuuluviin lähdeasiakirjoihin varmistaakseen, että ne ovat yhdenmukaisia ​​CRF:n ja tietokantamerkintöjen kanssa. Tässä nimenomaisessa kokeessa jotkin eristysosastolle jätetyt asiakirjat on tuhottava kontaminaation välttämiseksi. Asiakirjaan tallennetut tiedot, jotka on tuhottava, määritellään ennen tutkimuksen alkamista.

tutkijat kiinnittävät erityistä huomiota jäsenneltyyn viestintään ja yhdessä päätutkijoiden ja kumppanien kanssa määrittelevät viestintäsuunnitelman, joka sisältää keskeiset viestintäalueet, kuten kokoukset, koulutukset, puhelinkonferenssit, sisäiset projektikokoukset, seurantasuunnitelman kokoukset ja raporttipäivitykset. .

Jokaisen kliinisen toimipisteen tutkijat säilyttävät paperikopion Trial Master File -tiedostosta (TMF), joka sisältää kaikki olennaiset tekniset (protokolla, SOP:t jne.) ja sääntelyn (vakuutus, IRB-hyväksynnät, tehtävän delegointikuvaukset, bioluonnokset, sopimukset, jne.) oikeudenkäyntiasiakirjat. Maan CPM on vastuussa sen tarkistamisesta, että TMF-asiakirjojen paperikopiot sisältävät tiedostot kussakin tutkimusklinikalla ja CCC:ssä ovat ajan tasalla. Kaikki TMF-asiakirjat ovat myös verkossa tutkijoiden saatavilla yksityisellä verkkosivustolla ("eTMF"). Kansainvälinen CPM on vastuussa kokeilusivuston dokumentaation rutiininomaisesta päivittämisestä.

Tiedonhallinta

CTU kehittää 1. joulukuuta 2014 mennessä:

Tapausraporttilomake (CRF): tiedot kerätään paperille CRF. Lääkäritutkija tai hänen nimeämä edustajansa vastaa lomakkeiden täyttämisestä.

Tietokanta: Tiedot syötetään verkossa järjestelmään, joka varmistaa tietojen salauksen, rajoitetun pääsyn tietokantaan, päivittäisen varmuuskopioinnin ja muokkausten seurannan.

Data Management Plan (DMP) ja Data Validation Plan (DVP), mukaan lukien laadunvalvontaprosessi täydellisyyden, oikeellisuuden, johdonmukaisuuden, ajantasaisuuden ja tarkkuuden varmistamiseksi.

Koulutusta järjestetään kaikille tutkimusryhmän jäsenille, jotka osallistuvat tiedonkeruun tietojen syöttämiseen, tietojen tarkistamiseen ja seurantaan.

CTU:n tiedonhallintatiimi suorittaa tietojen tarkastelun ja käsittelee kyselyitä viikoittain sekä sovittaa turvallisuustietokannan kliinisen tietokannan kanssa.