Eficacia de Favipiravir contra el Ébola (JIKI) (JIKI)

Hipótesis:

1. La eficacia de los antivirales en pacientes con EVE debería correlacionarse negativamente con el tiempo transcurrido desde los primeros síntomas. Así, en este ensayo de prueba de concepto, el análisis principal se realizará en pacientes adultos con síntomas precoces en los que se espera que la eficacia sea máxima;
2. Favipiravir para EVD debe administrarse en dosis más altas que las probadas previamente en estudios en humanos con influenza. Para este ensayo, la dosis se calculó en base a simulaciones farmacocinéticas para alcanzar rápidamente las concentraciones plasmáticas asociadas con la actividad anti-EBOV.
3. Se hizo una tercera suposición, dados los datos preliminares recientes que muestran, en primer lugar, un fuerte vínculo entre la carga viral inicial y la mortalidad y, en segundo lugar, una mayor mortalidad en niños menores de 6 años: la eficacia de los antivirales en pacientes con EVE debería correlacionarse negativamente con la carga viral al inicio. de tratamiento y con corta edad. Por lo tanto, un objetivo secundario es la eficacia de favipiravir en pacientes adultos y niños mayores de 6 años con una carga viral inicial moderada (es decir, umbral de ciclo [Ct] ≥20 medido por RT-PCR) en los que se espera que la eficacia sea la más alta.

Un ensayo comparativo de favipiravir contra un paquete de atención estándar (con o sin placebo) no se consideró apropiado debido a: i) el contexto social y político altamente sensible; ii) la necesidad de recopilar rápidamente pruebas básicas de fase II sobre la eficacia de las dosis altas de favipiravir en la EVE antes de elegir la(s) mejor(es) intervención(es) que se probarán en la fase III (favipiravir solo o en combinación con otros fármacos; otras opciones terapéuticas, incluido el plasma convaleciente ).

Por ello, los investigadores proponen un ensayo de fase II, no comparativo, de prueba de concepto, en pacientes con EVE, que permitirá concluir en unas pocas semanas:

• que la mortalidad en pacientes que comienzan favipiravir dentro de las 72 horas posteriores al inicio de los primeros síntomas es inferior a la mortalidad sin tratamiento antes del inicio del ensayo;
• o que no hay una tendencia de que favipiravir aporte un beneficio significativo en términos de supervivencia.

Objetivos Objetivo principal: evaluar la eficacia de favipiravir en dosis altas para reducir la mortalidad en humanos con EVE.

Objetivos secundarios: evaluar la evolución del ARN plasmático de EBOV y las cargas infecciosas en tratamiento; la tolerancia de favipiravir; la microdiversidad viral de EBOV, las concentraciones mínimas de favipiravir y los factores asociados con la mortalidad y la toxicidad.

Grupos En este protocolo, los investigadores se referirán a los siguientes grupos según la edad y la duración de los síntomas*: Grupo A1: adultos con tiempo entre los primeros síntomas y la primera dosis de favipiravir ≤72h; Grupo A2: adultos con tiempo entre primeros síntomas y primera dosis de favipiravir >72h y Grupo C: todos los niños >1 año y peso ≥10kg. El tiempo del primer síntoma se refiere al tiempo del comienzo de cualquier síntoma que se considere relacionado con la EVE.

* Los síntomas a considerar serán: inicio agudo de fiebre, dolor de cabeza severo, mialgia, fatiga extrema, vómitos, diarrea, dolor abdominal o hemorragia inexplicable.

Dados los datos previos al ensayo recientes, también se utilizó una segunda definición de grupos: grupo AC1: adultos y niños >6 años con Ct inicial ≥20; grupo AC2: adultos y niños >6 años con valores basales de Ct <20; grupo YC: niños pequeños ≤6 años y >1 año.

Tamaño de la muestra: el reclutamiento en el ensayo se mantendrá abierto en todos los grupos hasta que el grupo A1 alcance los 60 participantes, a menos que el DSMB recomiende la finalización anticipada. Debido a que esperamos que la eficacia del tratamiento sea máxima en pacientes con síntomas tempranos, el cálculo del tamaño de la muestra se basó en el análisis de la mortalidad en el grupo A1.

La mortalidad antes del juicio observada se estimó utilizando los datos de tres meses (del 15/08/2014 al 15/11/2014) de la base de datos de MSF en el centro de EVD de Gueckedou. Dadas esas estimaciones, y para seguir siendo pragmáticos y conservadores, fijamos la mortalidad previa al juicio en un 55 % para los grupos A1, A2, C.

Con 60 participantes en el grupo A1, el poder para concluir que la mortalidad en el ensayo será -20% inferior a la mortalidad previa al ensayo será igual al 89%.

Análisis estadístico para el resultado primario: se informará la mortalidad en el día 14 con un IC del 95 % en general y en cada grupo por separado. El día 0 es el día de la primera dosis de favipiravir.

En el grupo A1, si el número de muertes es <24 (40 %) de 60 participantes, el límite superior del IC del 95 % será <55 %.

En el grupo A2, si el número de muertes es <54 (45 %) de 120 participantes, el límite superior del IC del 95 % será <55 %.

En el grupo C, si el número de muertes es <17 (38 %) de 45 participantes, el límite superior del IC del 95 % será <55 % En cada grupo (A1, A2, C), el investigador concluirá que favipiravir disminuye la mortalidad si el límite superior del IC del 95 % no incluye la mortalidad previa al ensayo observada (55 %) en pacientes no tratados con la misma duración de los síntomas antes del inicio del ensayo.

Análisis estadístico para los resultados secundarios: se informará la mortalidad en el día 14 con un IC del 95 % exacto según la definición del segundo grupo (AC1, AC2, YC). En cada grupo, concluiremos que favipiravir disminuye la mortalidad si el límite superior del IC del 95 % no incluye la mortalidad previa al ensayo observada (30 %, 85 % y 70 %, respectivamente) en pacientes no tratados con las mismas características antes del ensayo. iniciación.

Todos los resultados siguientes se analizarán en general y por separado según las dos definiciones de grupo (A1, A2, C o AC1, AC2, YC): la evolución del ARN plasmático de EBOV y las cargas infecciosas entre el día 0 y el final del seguimiento serán descrito en cada paciente. Se describirán los números, las proporciones y el IC del 95% exacto para los eventos adversos de grado 3-4; mutaciones de resistencia; y pacientes que alcanzaron los criterios de curación en el día 30. Se informará la distribución (mediana, IQR, min-max) de la carga viral inicial y máxima, el tiempo hasta la carga viral máxima y la indetectabilidad, y la tasa de aumento/disminución. Se describirá la distribución de las concentraciones mínimas de favipiravir en cada punto y la variabilidad de las concentraciones entre pacientes e intrapacientes.

Se estudiarán los factores asociados con la mortalidad en el día 14, la curación en el día 30 y los eventos adversos clínicos o biológicos de grado 3-4 (incluido el tiempo entre los primeros síntomas y el inicio del tratamiento, la evolución de la carga viral de EBOV, las concentraciones mínimas de favipiravir).

Reglas de detención por futilidad: habrá análisis intermedios de mortalidad por futilidad solamente, realizados cada 20 adultos en cada grupo y cada 10 niños:

• Adultos: el reclutamiento en los dos grupos A1 y A2 se detendrá prematuramente si los resultados muestran que es poco probable que el ensayo demuestre que la mortalidad con favipiravir es <55 %;
• Niños: el reclutamiento en el grupo C se detendrá prematuramente si los resultados muestran que es poco probable que el ensayo demuestre que la mortalidad con favipiravir es <55%.

Toxicidad: las muertes se informarán diariamente al patrocinador y al DSMB; El SAE que no sea la muerte se informará al patrocinador y al DSMB semanalmente.

Patrocinador y coordinación El patrocinador del ensayo es el INSERM. El centro internacional de coordinación, seguimiento y gestión de datos será la unidad de ensayos clínicos (CTU) "Mereva", un equipo internacional con miembros afiliados a la Unidad Inserm 897 de la Universidad de Burdeos y al sitio de investigación "Pacci/ANRS" en Abiyán. Las actividades de coordinación, seguimiento y gestión de datos del ensayo serán coordinadas por un Gerente de Proyecto Clínico Internacional (CPM). En Guinea, donde se llevará a cabo el ensayo, se establecerá un centro de coordinación de país (CCC) del ensayo, dirigido por un CPM del país que trabajará en estrecha colaboración con el CPM internacional y con los centros clínicos participantes.

El ensayo se llevará a cabo y se controlará de acuerdo con un manual de procedimientos operativos estándar (SOP).

Supervisión

Para garantizar que el ensayo clínico se lleve a cabo correctamente, la CTU y el CCC coordinarán todas las actividades de estudio del equipo del proyecto. Esto incluye en particular a:

• Configurar y monitorear flujos de trabajo, cronogramas, hitos y herramientas de seguimiento;
• Llevar a cabo reuniones periódicas del equipo para discutir el estado del proyecto, las actividades y abordar los problemas;
• Mantener contacto diario con los principales investigadores, patrocinadores y sitios clínicos;
• Proporcionar informes de estado al investigador principal, DSMB y SAB;
• Apoyar a los sitios de estudio con preguntas relacionadas con el estudio;
• Asegurarse de que el fármaco del estudio se almacene, distribuya y contabilice de acuerdo con las especificaciones;
• Verifique la integridad de los registros de los pacientes, la precisión de las entradas en la base de datos, el cumplimiento del protocolo, los SOP y las Buenas Prácticas Clínicas. Los estándares de monitoreo requieren una verificación completa de la presencia del consentimiento informado, el cumplimiento de los criterios de inclusión/exclusión, la documentación de los eventos adversos graves (SAE) y el registro de los datos que se utilizarán para todas las variables primarias y de seguridad.

El investigador debe dar acceso al CCC a todos los documentos fuente relevantes para confirmar su coherencia con el CRF y las entradas de la base de datos. Para este juicio en particular, algunos documentos archivados dentro de la sala de aislamiento tendrán que ser destruidos para evitar la contaminación. Los datos registrados en un documento que deberá ser destruido se definirán antes del inicio del estudio.

Los investigadores se centrarán especialmente en la comunicación estructurada y, junto con los investigadores principales y los socios, definirán el plan de comunicación que incluye las áreas clave de comunicación, como reuniones, capacitaciones, conferencias telefónicas, reuniones internas del proyecto, reuniones del plan de monitoreo y actualizaciones de informes. .

Los investigadores de cada sitio clínico mantendrán una copia impresa del Archivo maestro de prueba (TMF), que contiene todos los aspectos técnicos esenciales (protocolo, SOP, etc.) y reglamentarios (seguros, aprobaciones de IRB, descripciones de delegación de tareas, bioesbozos, acuerdos, etc.) documentos del juicio. El CPM del país será responsable de verificar que los archivos que contienen la copia impresa de los documentos del TMF en cada clínica del ensayo y en el CCC estén actualizados. Todos los documentos TMF también estarán disponibles en línea para los investigadores en un sitio web privado ("eTMF"). El CPM internacional será responsable de actualizar periódicamente la documentación en el sitio web del ensayo.

Gestión de datos

El CTU desarrollará antes del 1 de diciembre de 2014:

Un formulario de informe de caso (CRF): los datos se recopilarán en una copia impresa del CRF. El investigador médico o su representante designado será responsable de llenar los formularios.

Una base de datos: los datos se ingresarán en línea en un sistema que garantizará el cifrado de datos, el acceso restringido a la base de datos, la copia de seguridad diaria y el seguimiento de las ediciones.

Un Plan de gestión de datos (DMP) y un Plan de validación de datos (DVP), incluido el proceso de control de calidad para garantizar la integridad, validez, consistencia, puntualidad y precisión.

Se brindará capacitación a todos los miembros del equipo de estudio involucrados en la recolección de datos, ingreso de datos, verificación de datos y monitoreo.

El equipo de gestión de datos de CTU realizará una revisión de datos y atenderá las consultas semanalmente, y conciliará la base de datos de seguridad con la base de datos clínica.