A favipiravir hatékonysága az ebola ellen (JIKI) (JIKI)

Hipotézisek:

1. Az antivirális szerek hatékonysága EVD-ben szenvedő betegeknél negatívan korrelál az első tünetek megjelenése óta eltelt idővel. Így ebben a kísérletben a fő elemzést korai tünetekkel rendelkező felnőtt betegeken végzik el, akiknél a hatásosság várhatóan a legmagasabb;
2. A favipiravirt EVD-re nagyobb dózisban kell beadni, mint amit korábban influenzás embereken végzett vizsgálatok során teszteltek. Ebben a vizsgálatban a dózist farmakokinetikai szimulációk alapján számították ki, hogy gyorsan elérjék az anti-EBOV aktivitással kapcsolatos plazmakoncentrációkat.
3. Egy harmadik feltevés is megfogalmazódott, tekintettel a közelmúltbeli vizsgálat előtti adatokra, amelyek egyrészt szoros kapcsolatot mutattak ki a kiindulási vírusterhelés és a mortalitás között, másrészt a 6 év alatti gyermekek magasabb mortalitása között: az antivirális szerek hatékonysága az EVD-ben szenvedő betegeknél negatívan korrelál a kezdeti vírusterheléssel. kezelés alatt és fiatal korban. Ezért másodlagos cél a favipiravir hatékonysága felnőtt betegeknél és 6 év feletti gyermekeknél, akiknél mérsékelt kiindulási vírusterhelés (pl. ciklusküszöb [Ct] ≥20 RT-PCR-rel mérve), akiknél a hatásosság várhatóan a legmagasabb.

A favipiravir összehasonlító vizsgálatát egy standard ellátási csomaggal (placebóval vagy anélkül) nem ítélték megfelelőnek a következők miatt: i) a rendkívül érzékeny társadalmi és politikai kontextus; ii) gyorsan össze kell gyűjteni az alapvető II. fázisú bizonyítékokat a nagy dózisú favipiravir EVD-re való hatásosságára vonatkozóan, mielőtt kiválasztanák a III. fázisban tesztelendő legjobb beavatkozás(oka)t (favipiravir önmagában vagy más gyógyszerekkel kombinálva; egyéb terápiás lehetőségek, beleértve a lábadozó plazmát ).

Ezért a kutatók nem összehasonlító, koncepciót igazoló, II. fázisú vizsgálatot javasolnak EVD-s betegeken, amely néhány héten belül lehetővé teszi a következő következtetéseket:

• hogy a favipiravir kezelést az első tünetek megjelenését követő 72 órán belül megkezdő betegek mortalitása alacsonyabb, mint a vizsgálat megkezdése előtti kezelés nélküli mortalitás;
• vagy nincs olyan tendencia, hogy a favipiravir jelentős előnyökkel járna a túlélés szempontjából.

Célkitűzések Elsődleges cél: a nagy dózisú favipiravir hatékonyságának felmérése az EVD-ben szenvedő emberek mortalitásának csökkentésében.

Másodlagos célok: az EBOV plazma RNS alakulásának és a kezelés alatti fertőző terhelések értékelése; a favipiravir toleranciája; az EBOV vírusos mikrodiverzitása, a favipiravir minimális koncentrációja, valamint a mortalitással és toxicitással kapcsolatos tényezők.

Csoportok Ebben a protokollban a vizsgálók a következő csoportokra hivatkoznak az életkor és a tünetek időtartama szerint*: A1 csoport: felnőttek, akiknél az első tünetek és a favipiravir első adagja közötti idő ≤72 óra; A2 csoport: felnőttek, akiknél az első tünetek és a favipiravir első adagja közötti idő több mint 72 óra, és C csoport: minden 1 évnél idősebb és 10 kg-nál nagyobb súlyú gyermek. Az első tünet időpontja az EVD-vel kapcsolatosnak tekintett bármely tünet kezdetének időpontjára utal.

* A figyelembe veendő tünetek a következők: akut láz, erős fejfájás, izomfájdalom, extrém fáradtság, hányás, hasmenés, hasi fájdalom vagy megmagyarázhatatlan vérzés.

Tekintettel a közelmúltban a vizsgálat előtti adatokra, a csoportok második meghatározását is alkalmazták: AC1 csoport: felnőttek és 6 év feletti gyermekek, akiknek kiindulási Ct ≥20; AC2 csoport: felnőttek és 6 év feletti gyermekek, akiknek kiindulási Ct értéke <20; YC csoport: kisgyermekek ≤6 éves és 1 év felettiek.

Mintanagyság: a próbafelvételt minden csoportban nyitva kell tartani, amíg az A1 csoport el nem éri a 60 résztvevőt, kivéve, ha a DSMB javasolja a korai megszüntetést. Mivel a kezelés hatékonyságát a korai tünetekkel rendelkező betegeknél várjuk a maximumra, a mintanagyság számítása az A1 csoport mortalitási elemzésén alapult.

A megfigyelt tárgyalás előtti mortalitást a Gueckedou EVD-központban található MSF-adatbázis három hónapos adatainak (2014.08.15-től 2014.11.15-ig) felhasználásával becsülték meg. Tekintettel ezekre a becslésekre, és hogy pragmatikusak és konzervatívak maradjunk, az A1, A2, C csoportok esetében 55%-ra állítottuk a tárgyalás előtti halálozást.

Az A1 csoport 60 résztvevőjével 89%-kal lehet levonni azt a következtetést, hogy a vizsgálat során a mortalitás -20%-kal alacsonyabb lesz, mint a tárgyalás előtti mortalitásnál.

Statisztikai elemzés az elsődleges kimenetelhez: a mortalitást a 14. napon 95%-os CI-vel összességében és minden csoportban külön-külön jelentik. A 0. nap a favipiravir első adagjának napja.

Az A1 csoportban, ha a halálozások száma <24 (40%) a 60 résztvevőből, a 95%-os CI felső határa <55% lesz.

Az A2 csoportban, ha a halálozások száma <54 (45%) a 120 résztvevőből, a 95%-os CI felső határa <55% lesz.

A C csoportban, ha a halálozások száma <17 (38%) a 45 résztvevőből, a 95%-os CI felső határa <55% lesz. Mindegyik csoportban (A1, A2, C) a vizsgáló arra a következtetésre jut, hogy A favipiravir csökkenti a mortalitást, ha a 95%-os CI felső határa nem tartalmazza a vizsgálat előtti mortalitást (55%) azoknál a nem kezelt betegeknél, akiknél a tünetek a vizsgálat megkezdése előtt azonos időtartamúak voltak.

Statisztikai elemzés a másodlagos kimenetelekre: a halálozást a 14. napon pontosan 95%-os CI-vel a második csoportdefiníció szerint (AC1, AC2, YC) jelentik. Mindegyik csoportban arra a következtetésre jutunk, hogy a favipiravir csökkenti a mortalitást, ha a 95%-os CI felső határa nem tartalmazza a vizsgálat előtti mortalitást (30%, 85%, illetve 70%) azoknál a kezeletlen betegeknél, akik a vizsgálat előtt azonos jellemzőkkel rendelkeznek. megindítás, inicializálás.

Az összes következő eredményt összességében és külön-külön is elemzik a két csoportdefiníció (A1, A2, C vagy AC1, AC2, YC): az EBOV plazma RNS és a fertőző terhelések alakulását a 0. nap és a követés vége között minden betegnél leírtak. A 3-4. fokozatú nemkívánatos események számait, arányait és pontos 95%-os CI-jét leírjuk; rezisztencia mutációk; és azok a betegek, akik a 30. napon elérik a gyógyulás kritériumait. Jelenteni kell a kezdeti és maximális vírusterhelés megoszlását (medián, IQR, min-max), a maximális vírusterhelésig és a kimutathatóságig eltelt időt, valamint a növekedés/csökkenés mértékét. Leírjuk a favipiravir minimális koncentrációinak megoszlását az egyes pontokon, valamint a koncentrációk betegek közötti és betegeken belüli változékonyságát.

Tanulmányozni fogják a 14. napon bekövetkezett mortalitással, a 30. napon történő gyógyulással és a 3-4. fokozatú klinikai vagy biológiai nemkívánatos eseményekkel kapcsolatos tényezőket (beleértve az első tünetek és a kezelés megkezdése közötti időt, az EBOV vírusterhelés alakulását, a favipiravir minimális koncentrációit).

A hiábavalóság megállításának szabályai: csak a hiábavalóság miatti halandóság köztes elemzése lesz, minden csoportban 20 felnőttenként és 10 gyermekenként:

• Felnőttek: a toborzást a két A1 és A2 csoportban idő előtt leállítják, ha az eredmények azt mutatják, hogy a vizsgálat valószínűleg nem bizonyítja, hogy a favipiravirral végzett mortalitás <55%;
• Gyermekek: a C csoportba való toborzást idő előtt leállítják, ha az eredmények azt mutatják, hogy a kísérlet valószínűleg nem bizonyítja, hogy a favipiravirral végzett mortalitás <55%.

Toxicitás: a haláleseteket naponta jelentik a szponzornak és a DSMB-nek; A haláltól eltérő SAE-t hetente jelenteni kell a szponzornak és a DSMB-nek.

Szponzor és koordináció A próba szponzora az INSERM. A nemzetközi koordinációs, megfigyelési és adatkezelési központ a „Mereva” klinikai vizsgálati egység (CTU) lesz, egy nemzetközi csapat, amelynek tagjai a Bordeaux-i Egyetem Inserm 897 egységéhez és a „Pacci/ANRS” abidjani kutatóhelyhez kapcsolódnak. A kísérleti koordinációs, monitorozási és adatkezelési tevékenységeket egy nemzetközi klinikai projektmenedzser (CPM) koordinálja. Guineában, ahol a vizsgálatot lefolytatják, egy kísérleti ország koordinációs központot (CCC) hoznak létre, amelyet egy ország CPM vezet, amely szorosan együttműködik a nemzetközi CPM-mel és a részt vevő klinikai központokkal.

A kísérletet a szabványos működési eljárások (SOP) kézikönyve szerint hajtják végre és ellenőrzik.

Monitoring

A klinikai vizsgálat megfelelő lefolytatásának biztosítása érdekében a CTU és a CCC koordinálja a projektcsapat összes vizsgálati tevékenységét. Ez különösen a következőket foglalja magában:

• Munkafolyamatok, idővonalak, mérföldkövek és nyomkövető eszközök beállítása és nyomon követése;
• Rendszeres csapattalálkozók tartása a projekt állapotának, tevékenységeinek megvitatása és a problémák megoldása érdekében;
• Napi kapcsolattartás a vezető kutatókkal, a szponzorral és a klinikai helyszínekkel;
• Állapotjelentések biztosítása a vezető kutatónak, a DSMB-nek és az SAB-nak;
• Támogassa a tanulmányi helyszíneket tanulmányokkal kapcsolatos kérdésekkel;
• Győződjön meg arról, hogy a vizsgálati gyógyszert az előírásoknak megfelelően tárolják, adagolják és elszámolják;
• Ellenőrizze a betegnyilvántartások teljességét, az adatbázisban szereplő bejegyzések pontosságát, a protokoll, az SOP és a helyes klinikai gyakorlat betartását. A megfigyelési szabványok megkövetelik a tájékozott hozzájárulás meglétének teljes körű ellenőrzését, a felvételi/kizárási kritériumok betartását, a súlyos nemkívánatos események (SAE) dokumentálását, valamint az összes elsődleges és biztonsági változóhoz felhasznált adatok rögzítését.

A vizsgálónak hozzáférést kell biztosítania a CCC-nek az összes vonatkozó forrásdokumentumhoz, hogy megerősítse azok összhangját a CRF-vel és az adatbázis bejegyzéseivel. Ennél a konkrét vizsgálatnál a szennyeződés elkerülése érdekében meg kell semmisíteni néhány, az elkülönített osztályon benyújtott dokumentumot. A megsemmisítendő dokumentumon rögzített adatok a vizsgálat megkezdése előtt kerülnek meghatározásra.

a vizsgálók különös hangsúlyt fektetnek a strukturált kommunikációra, és a vezető vizsgálókkal és a partnerekkel együtt meghatározzák a kommunikációs tervet, amely magában foglalja a legfontosabb kommunikációs területeket, mint például találkozók, képzések, telefonkonferenciák, belső projekttalálkozók, monitoringterv-értekezletek és frissítések. .

A vizsgálók minden klinikai helyszínen megőrzik a Trial Master File (TMF) nyomtatott példányát, amely tartalmazza az összes lényeges technikai (protokoll, SOP-ok stb.) és szabályozási (biztosítási, IRB-jóváhagyások, feladat-átruházási leírások, bio-vázlatok, megállapodások, stb.) tárgyalási dokumentumok. Az ország CPM-je lesz felelős annak ellenőrzéséért, hogy a TMF dokumentumok nyomtatott példányát tartalmazó fájlok minden klinikán és a CCC-n naprakészek-e. Az összes TMF-dokumentum online is elérhető lesz a nyomozók számára egy privát weboldalon („eTMF”). A nemzetközi CPM felelős a próbaverzió webhelyén található dokumentáció rutinszerű frissítéséért.

Adatkezelés

A CTU 2014. december 1-ig alakul ki:

Esetbeszámoló űrlap (CRF): az adatokat nyomtatott CRF-en gyűjtik. A nyomtatványok kitöltése az orvosszakértő vagy az általa kijelölt képviselő feladata.

Adatbázis: Az adatok online bevitele egy olyan rendszerbe történik, amely biztosítja az adatok titkosítását, az adatbázishoz való korlátozott hozzáférést, a napi biztonsági mentést és a szerkesztések nyomon követését.

Adatkezelési terv (DMP) és adatérvényesítési terv (DVP), beleértve a minőség-ellenőrzési folyamatot a teljesség, érvényesség, következetesség, időszerűség és pontosság biztosítására.

Képzésben részesül a vizsgálati csoport minden tagja, aki részt vesz az adatgyűjtésben, adatbevitelben, adatellenőrzésben és monitoringban.

A CTU adatkezelő csapata hetente elvégzi az adatok áttekintését és lekérdezéseket, valamint egyezteti a biztonsági adatbázist a klinikai adatbázissal.