Werkzaamheid van Favipiravir tegen ebola (JIKI) (JIKI)

Hypothesen:

1. De werkzaamheid van antivirale middelen bij patiënten met EVD zou negatief moeten correleren met de tijd sinds de eerste symptomen. In deze proof of concept-studie zal de hoofdanalyse dus worden uitgevoerd bij volwassen patiënten met vroege symptomen bij wie de werkzaamheid naar verwachting het hoogst is;
2. Favipiravir voor EVD moet in hogere doses worden gegeven dan eerder getest in onderzoeken bij mensen met griep. Voor deze studie werd de dosis berekend op basis van farmacokinetische simulaties, om snel plasmaconcentraties te bereiken die geassocieerd zijn met anti-EBOV-activiteit.
3. Er werd een derde aanname gedaan, gezien recente pre-trial gegevens die ten eerste een sterk verband aantonen tussen baseline viral load en mortaliteit en ten tweede een hogere mortaliteit bij kinderen jonger dan 6 jaar: de werkzaamheid van antivirale middelen bij patiënten met EVD zou in het begin negatief moeten correleren met viral load. behandeling en met jonge leeftijd. Een secundair doel is dus de werkzaamheid van favipiravir bij volwassen patiënten en kinderen >6 jaar met een matige virale last bij aanvang (d.w.z. cyclusdrempel [Ct] ≥20 gemeten met RT-PCR) bij wie de werkzaamheid naar verwachting het hoogst is.

Een vergelijkende studie van favipiravir met een standaard zorgpakket (met of zonder placebo) werd niet passend geacht vanwege: i) de zeer gevoelige sociale en politieke context; ii) de noodzaak om snel fundamenteel fase II-bewijs te verzamelen over de werkzaamheid van hooggedoseerde favipiravir op EVD alvorens de beste interventie(s) te kiezen die in fase III getest moeten worden (favipiravir alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen; andere therapeutische opties waaronder herstellend plasma ).

Daarom stellen de onderzoekers een niet-vergelijkend, proof-of-concept, fase II-onderzoek voor bij patiënten met EVD, waarmee binnen enkele weken kan worden geconcludeerd:

• dat de mortaliteit bij patiënten die favipiravir starten binnen 72 uur na het begin van de eerste symptomen lager is dan de mortaliteit zonder behandeling voorafgaand aan de start van de studie;
• of dat er geen trend is dat favipiravir een aanzienlijk voordeel oplevert in termen van overleving.

Doelstellingen Primaire doelstelling: het beoordelen van de werkzaamheid van hooggedoseerde favipiravir bij het verminderen van de mortaliteit bij mensen met EVD.

Secundaire doelstellingen: de evolutie beoordelen van EBOV-plasma-RNA en infectieuze ladingen die worden behandeld; de tolerantie van favipiravir; de virale microdiversiteit van EBOV, de dalconcentraties van favipiravir en factoren die verband houden met mortaliteit en toxiciteit.

Groepen In dit protocol verwijzen de onderzoekers naar de volgende groepen op basis van leeftijd en duur van de symptomen*: Groep A1: volwassenen met een tijd tussen de eerste symptomen en de eerste dosis favipiravir ≤72 uur; Groep A2: volwassenen met een tijd tussen de eerste symptomen en de eerste dosis favipiravir >72 uur en groep C: alle kinderen >1 jaar en met een gewicht van ≥10 kg. Tijd van eerste symptoom verwijst naar het tijdstip van het begin van elk symptoom dat wordt beschouwd als verband houdend met EVD.

* Symptomen waarmee rekening moet worden gehouden zijn: acute koorts, ernstige hoofdpijn, myalgie, extreme vermoeidheid, braken, diarree, buikpijn of onverklaarbare bloeding.

Gezien recente gegevens van voor het onderzoek werd ook een tweede definitie van groepen gebruikt: groep AC1: volwassenen en kinderen >6 jaar met uitgangswaarde Ct ≥20; groep AC2: volwassenen en kinderen >6 jaar met baseline Ct-waarden <20; groep YC: jonge kinderen ≤6 jaar en >1 jaar.

Steekproefomvang: rekrutering in het onderzoek zal in alle groepen open blijven totdat groep A1 60 deelnemers bereikt, tenzij vroegtijdige beëindiging wordt aanbevolen door de DSMB. Omdat we verwachten dat de werkzaamheid van de behandeling maximaal zal zijn bij patiënten met vroege symptomen, is de berekening van de steekproefomvang gebaseerd op de analyse van de mortaliteit in groep A1.

De waargenomen mortaliteit vóór het proces werd geschat op basis van de gegevens over drie maanden (van 15/08/2014 tot 15/11/2014) van de AZG-database in het Gueckedou EVD-centrum. Gezien die schattingen, en om pragmatisch en conservatief te blijven, hebben we de mortaliteit vóór het proces vastgesteld op 55% voor de groepen A1, A2, C.

Met 60 deelnemers in groep A1, zal de power om te concluderen dat de mortaliteit in de studie -20% lager zal zijn dan de pre-trial mortaliteit, gelijk zijn aan 89%.

Statistische analyse voor primaire uitkomstmaat: mortaliteit op dag 14 met 95% BI wordt in het algemeen en in elke groep afzonderlijk gerapporteerd. Dag-0 is de dag van de eerste dosis favipiravir.

Als in groep A1 het aantal sterfgevallen <24 (40%) van de 60 deelnemers is, zal de bovengrens van het 95%CI <55% zijn.

Als in groep A2 het aantal sterfgevallen <54 (45%) van de 120 deelnemers is, zal de bovengrens van het 95%CI <55% zijn.

Als in groep C het aantal sterfgevallen <17 (38%) van de 45 deelnemers is, zal de bovengrens van het 95% BI <55% zijn. In elke groep (A1, A2, C) zal de onderzoeker concluderen dat favipiravir verlaagt de mortaliteit als de bovengrens van het 95%-BI geen rekening houdt met de waargenomen pre-trial mortaliteit (55%) bij onbehandelde patiënten met dezelfde duur van symptomen voorafgaand aan de start van de studie.

Statistische analyse voor secundaire uitkomsten: mortaliteit op dag 14 met exact 95% BI wordt gerapporteerd volgens de definitie van de tweede groep (AC1, AC2, YC). In elke groep zullen we concluderen dat favipiravir de mortaliteit verlaagt als de bovengrens van het 95%-BI geen rekening houdt met de waargenomen mortaliteit vóór het onderzoek (respectievelijk 30%, 85% en 70%) bij onbehandelde patiënten met dezelfde kenmerken voorafgaand aan het onderzoek. initiatie.

Alle volgende resultaten zullen globaal en afzonderlijk worden geanalyseerd door de twee groepsdefinities (A1, A2, C of AC1, AC2, YC): de evolutie van EBOV-plasma-RNA en infectieuze belasting tussen dag-0 en het einde van de follow-up zal worden beschreven bij elke patiënt. De aantallen, verhoudingen en het exacte 95%-BI worden beschreven voor bijwerkingen van graad 3-4; resistentie mutaties; en patiënten die de criteria voor genezing bereikten op dag 30. De verdeling (mediaan, IQR, min-max) van initiële en maximale virale belasting, tijd tot maximale virale belasting en tot ondetecteerbaarheid, en snelheid van toename/afname zullen worden gerapporteerd. De verdeling van dalconcentraties van favipiravir op elk punt en de inter- en intrapatiëntvariabiliteit van concentraties zullen worden beschreven.

Factoren die verband houden met mortaliteit op dag 14, genezing op dag 30 en graad 3-4 klinische of biologische bijwerkingen (waaronder de tijd tussen de eerste symptomen en de start van de behandeling, evolutie van de EBOV-virale belasting, dalconcentraties van favipiravir) zullen worden bestudeerd.

Regels stoppen voor futiliteit: er zullen tussentijdse analyses van sterfte alleen voor futiliteit worden uitgevoerd, elke 20 volwassenen in elke groep en elke 10 kinderen:

• Volwassenen: rekrutering in de twee groepen A1 en A2 wordt voortijdig stopgezet als uit de resultaten blijkt dat het onwaarschijnlijk is dat de studie zal aantonen dat de mortaliteit met favipiravir <55% is;
• Kinderen: rekrutering in groep C wordt voortijdig stopgezet als uit de resultaten blijkt dat het onwaarschijnlijk is dat de studie aantoont dat de mortaliteit met favipiravir <55% is.

Toxiciteit: sterfgevallen worden dagelijks gemeld aan de sponsor en aan de DSMB; SAE anders dan overlijden wordt wekelijks gerapporteerd aan de sponsor en aan de DSMB.

Sponsor en coördinatie De proefsponsor is de INSERM. Het internationale coördinatie-, monitoring- en gegevensbeheercentrum wordt de "Mereva" clinical trial unit (CTU), een internationaal team met leden verbonden aan de Inserm 897 Unit, Universiteit van Bordeaux en aan de "Pacci/ANRS" onderzoekssite in Abidjan. Trial coördinatie, monitoring en data management activiteiten zullen worden gecoördineerd door een International Clinical Project Manager (CPM). In Guinee, waar de studie zal worden uitgevoerd, zal een landencoördinatiecentrum (CCC) worden opgericht, geleid door een nationale CPM die nauw zal samenwerken met de internationale CPM en met de deelnemende klinische centra.

De proef zal worden uitgevoerd en gecontroleerd volgens een Standard Operating Procedures (SOP's)-handleiding.

Toezicht houden

Om ervoor te zorgen dat de klinische proef goed wordt uitgevoerd, coördineren de CTU en het CCC alle onderzoeksactiviteiten van het projectteam. Dit omvat in het bijzonder:

• Opzetten en bewaken van workflows, tijdlijnen, mijlpalen en trackingtools;
• Regelmatig teamvergaderingen houden om de projectstatus, activiteiten en problemen te bespreken;
• Dagelijks contact onderhouden met hoofdonderzoekers, sponsor en klinische sites;
• Statusrapporten verstrekken aan hoofdonderzoeker, DSMB en SAB;
• Ondersteunen van de studieplekken met studiegerelateerde vragen;
• Zorg ervoor dat het onderzoeksgeneesmiddel volgens de specificaties wordt bewaard, verstrekt en verantwoord;
• Controleer de volledigheid van patiëntendossiers, de juistheid van invoer in de database, de naleving van het protocol, SOP's en goede klinische praktijken. Monitoringstandaarden vereisen volledige verificatie van de aanwezigheid van geïnformeerde toestemming, naleving van de opname-/uitsluitingscriteria, documentatie van ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) en de registratie van gegevens die zullen worden gebruikt voor alle primaire en veiligheidsvariabelen.

De onderzoeker moet de CCC toegang geven tot alle relevante brondocumenten om hun consistentie met de CRF en database-items te bevestigen. Voor dit specifieke proces zullen sommige documenten die op de isolatieafdeling zijn opgeslagen, moeten worden vernietigd om besmetting te voorkomen. Gegevens vastgelegd op een document dat moet worden vernietigd, worden gedefinieerd voordat de studie start.

de onderzoekers besteden bijzondere aandacht aan gestructureerde communicatie, en stellen samen met de hoofdonderzoekers en de partners het communicatieplan op dat de belangrijkste communicatiegebieden omvat, zoals vergaderingen, trainingen, telefoonconferenties, interne projectvergaderingen, monitoringplanvergaderingen en rapportupdates .

Onderzoekers op elke klinische locatie zullen een gedrukt exemplaar van het Trial Master File (TMF) bewaren, met daarin alle essentiële technische (protocol, SOP's, enz.) en regelgevende (verzekeringen, IRB-goedkeuringen, taakdelegatiebeschrijvingen, etc.) procesdocumenten. De CPM van het land zal verantwoordelijk zijn voor het controleren of de bestanden met de papieren versie van de TMF-documenten bij elke proefkliniek en bij het CCC up-to-date zijn. Alle TMF-documenten zullen ook online beschikbaar worden gesteld aan onderzoekers op een besloten website ("eTMF"). De internationale CPM zal verantwoordelijk zijn voor het routinematig bijwerken van de documentatie op de proefwebsite.

Gegevensbeheer

De CTU ontwikkelt op 1 december 2014:

Een casusrapportageformulier (CRF): gegevens worden verzameld op een papieren CRF. De medisch onderzoeker of zijn/haar aangewezen vertegenwoordiger is verantwoordelijk voor het invullen van de formulieren.

Een database: gegevens worden online ingevoerd in een systeem dat zorgt voor gegevenscodering, beperkte toegang tot de database, dagelijkse back-up en het volgen van bewerkingen.

Een Data Management Plan (DMP) en Data Validation Plan (DVP), inclusief het kwaliteitscontroleproces om volledigheid, validiteit, consistentie, tijdigheid en nauwkeurigheid te waarborgen.

Er zal training worden gegeven aan alle leden van het onderzoeksteam die betrokken zijn bij gegevensverzameling, gegevensinvoer, gegevenscontrole en monitoring.

Het CTU-gegevensbeheerteam zal wekelijks de gegevens beoordelen en vragen behandelen en de veiligheidsdatabase afstemmen op de klinische database.