薬剤耐性肺結核患者におけるベダキリンと PA-824 とリネゾリドの安全性と有効性を評価する第 3 相試験

包含基準

1. 治験に関連するすべての手順の前に、書面によるインフォームド コンセントを提供します (18 歳未満の場合は、法定後見人の同意を含めます)。
2. 体重が 35 kg 以上（薄着で靴を履いていない状態）。
3. -予定されたフォローアップ訪問に参加し、研究評価を受ける意欲と能力
4. HIV 検査への同意を提供します (HIV 検査が試験開始前の 1 か月以内に実施された場合は、文書が提供される限り繰り返されるべきではありません [ELISA および/またはウエスタンブロット]。 HIV ステータスが既知の陽性であることが確認された場合、書類が入手可能であれば、HIV 検査を繰り返す必要はありません。
5. 14歳以上の男性または女性。

6. -次のいずれかの肺結核状態の被験者：

   a. XDR-TB と

   私。 -スクリーニング前の3か月以内に培養陽性（M.tb.の場合）の結果が記録されているか、M.tb. -スクリーニング前またはスクリーニング時の3か月以内に分子検査に基づいて喀痰で確認された;

   ii.イソニアジド、リファマイシン、フルオロキノロン、および歴史的に任意の時点またはスクリーニング時の注射剤に対する耐性が文書化されている;

   b. -MDR-TBが培養陽性の結果（M.tb.について）によって記録されたスクリーニング前またはスクリーニング時の3か月以内に記録され、登録前の6か月以上の間、利用可能な最良のレジメンによる治療に対する無反応が記録され、治験責任医師の意見では-治療を順守しており、研究計画を順守する予定です。

   c. -培養陽性（M.tb.の場合）によって記録されたMDR-TBの結果がスクリーニング前またはスクリーニング時の3か月以内に記録され、以下に対する不耐性が記録されているため、二次治療レジメンを継続できない：

   私。 PAS、エチオナミド、アミノグリコシドまたはフルオロキノロン;

   ii. -治験責任医師の意見では、被験者を研究に適格にする上記にリストされていない現在の治療。

7. -調査官の意見では、肺結核と一致する胸部X線写真（スクリーニング前の1年以内に撮影）。
8. 以下に定義されているように、出産の可能性がないか、効果的な避妊方法を使用している：

非出産の可能性:

1. 被験者 - 異性愛者ではない、または性的禁欲を実践していない;また
2. -女性被験者/性的パートナー-両側卵巣摘出術、両側卵管結紮および/または子宮摘出術、または閉経後であり、少なくとも12か月連続で月経がない歴史があります;また
3. 男性被験者/性的パートナー-スクリーニングの少なくとも3か月前に精管切除されたか、両側の精巣摘除術を受けました。

効果的な避妊方法:

二重避妊法は、次のように使用する必要があります。

1. 男性用コンドーム、横隔膜、子宮頸部キャップ、または女性用コンドームのいずれか 2 つを含めることができる二重バリア法 (男性用と女性用のコンドームを一緒に使用しないでください)。また
2. -女性の被験者/パートナーのためのホルモンベースの避妊薬または子宮内避妊器具と組み合わせたバリア法（上記のいずれか）;
3. 治験薬の最終投与後、または早期中止の場合は治験薬の中止後、治療中および6か月間（男性と女性の両方の被験者）、避妊方法を実践し続けることをいとわない。

注：治験薬を服用する場合、ホルモンベースの避妊だけでは信頼できない場合があります。したがって、女性被験者または男性被験者の女性パートナーは、妊娠を防ぐためにホルモンベースの避妊薬のみを使用することはできません。

除外基準 病歴

1. -治験責任医師の意見における任意の状態（すなわち、制御されていない糖尿病または心筋症などの不安定な疾患、長期治療を必要とする肺外結核）、治験への参加が被験者の健康を損なうか、プロトコル指定された評価を防止、制限、または混乱させる.
2. 治験責任医師の意見では、アルコールまたは違法薬物の乱用により、被験者の安全性またはプロトコルに指定されたすべての訪問および評価を遂行する能力が損なわれる可能性があります。
3. 治験責任医師の判断では、患者の生存期間は 12 週間を超える見込みはありません。
4. -入国前30日以内にカルノフスキースコアが50未満。
5. 体格指数 (BMI) < 17 kg/m²
6. -治験薬または関連物質のいずれかに対するアレルギーまたは既知の過敏症の病歴。

7. -CD4 +数が≤50細胞/μLのHIV感染者。 -CD4 +数が50細胞/μLを超えるHIV感染者の場合。

   a. -現在、許可されているARTと互換性がなく、許可されているARVのレジメンに切り替えるための適切な候補とは見なされない抗レトロウイルス療法（ART）で治療されているか、開始する必要があります。 許可された処理の例には、以下が含まれますが、これらに限定されません。 質問がある場合は、適切な ARV レジメンを確認するためにスポンサー メディカル モニターと話し合ってください。

   私。ネビラピンを NRTI と組み合わせたネビラピンベースのレジメン。

   ii.ロピナビル/リトナビル (Aluvia™) ベースのレジメンは、ロピナビル/リトナビル (Aluvia™) と任意の NRTI との組み合わせで構成されます。

   iii. テノホビル/ラミブジン/アバカビルの組み合わせは、イドブジンとリネゾリドの骨髄抑制交差毒性に対処するために、腎機能が正常な患者で考慮されるべきです。

   iv。 上記が適切でない場合に考慮される代替レジメンは、ジドブジン、ラミブジン、およびアバカビルからなるトリプル ヌクレオシダーゼ逆転写酵素阻害剤 (NRTI) ベースのレジメンであり、注意して使用することができます。 ジボブジンとリネゾリドはどちらも末梢神経毒性を引き起こす可能性があるため、ジドブジンを含むレジメンは特に注意して使用する必要があります。

   v. ラルテグラビルとヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤 (NRTI) の併用。 b. IMP の開始から ART の開始までの 2 週間の間隔を確保することはできません (まだ ART を使用していない場合)。

8. -治験開始前の8週間以内に治験薬の投与を伴う他の臨床試験に参加したか、または現在、治験薬による治療を含む治験に参加している。 観察研究に参加している被験者、または薬物療法を含む試験のフォローアップ期間にある被験者は、含めると見なされる場合があります。
9. 投薬を必要とする重大な心不整脈。

10. スクリーニング時に以下の対象：

    1. ECG の QTcF 間隔が 500 ミリ秒を超える。 QTcFが450を超える被験者は、登録前にスポンサーの医療モニターと話し合う必要があります。
    2. Torsade de Pointesの追加の危険因子の病歴（例：心不全、低カリウム血症、QT延長症候群の家族歴）;
    3. -臨床的に重大な心室性不整脈;
    4. 不整脈の危険にさらされる可能性のある他の心臓異常のある被験者は、登録前にスポンサーの医療モニターと話し合う必要があります。 このような異常には次のようなものがあります。完全または臨床的に重要な不完全な左脚ブロックまたは右脚ブロックの心電図の証拠; 2度または3度の心臓ブロックの証拠; QRS持続時間が120ミリ秒を超える心室内伝導遅延。
11. -スクリーニングで妊娠検査が陽性であるか、妊娠中、授乳中、または研究中または治療中止から6か月以内に子供を妊娠する予定であることがすでにわかっている女性。 -研究中または治療中止後6か月以内に子供を妊娠する予定の男性。
12. DMIDによると、グレード3または4の末梢神経障害（付録2）。 または、治験責任医師の意見では、研究の過程で進行/悪化する可能性が高いグレード1または2の神経障害を有する被験者。
13. -モノアミンオキシダーゼ阻害剤（MAOI）の併用、または治療割り当ての2週間以内の以前の使用。
14. -セロトニン作動性抗うつ薬の併用、または治験責任医師がリネゾリドと併用した場合のセロトニン症候群の潜在的なリスクを予見する場合、治療割り当ての3日以内の以前の使用。
15. -QTc間隔を延長することが知られている薬物の併用（アミオダロン、ベプリジル、クロロキン、クロルプロマジン、シサプリド、シクロベンザプリン、クラリスロマイシン、ジソピラミド、ドフェチリド、ドンペリドン、ドロペリドール、エリスロマイシン、フルオロキノロン、ハロファントリン、ハロペリドール、イブチリド、レボメタジル、メソリダジン、メタドン、ペンタミジン、ピモジド、プロカインアミド、キニジン、ソタロール、スパルフロキサシン、チオリダジン)。
16. -骨髄抑制を誘発することが知られている薬物の併用。
17. -シトクロムP450酵素（キニジン、チラミン、ケトコナゾール、フルコナゾール、テストステロン、キニーネ、ゲストデン、メチラポン、フェネルジン、ドキソルビシン、トロレアンドマイシンを含むがこれらに限定されない）の強力な阻害剤または誘導剤であることが知られている投与前30日以内の薬物または物質の使用、シクロベンザプリン、エリスロマイシン、コカイン、フラフィリン、シメチジン、デキストロメトルファン)。 これらの薬物または物質の 1 つを 3 日以内に投与した被験者については、その薬物または物質の半減期の少なくとも 5 倍に相当する IMP の投与前にウォッシュ アウト期間があった場合、例外が認められる場合があります。
18. 被験者は以前に DS/MDR-TB の治療を受けていた可能性があります (下記のベダキリンおよび/またはリネゾリドの特定の例外を除く)。

19. -被験者は、IMPの登録/初回投与前に2週間を超えてベダキリンまたはリネゾリドを受けるべきではありません。

    検査異常に基づく

20. -強化された微生物学および感染症部門（DMID）の成人毒性表（2007年11月）で定義された、スクリーニング（ラボが繰り返される場合があります）で次の毒性を持つ被験者：

    1. 検査室の正常下限未満の血清カリウム;
    2. -ヘモグロビンレベルグレード2以上（<8.0 g / dL）;
    3. 血小板グレード 2 以上 (<75,000/mm3);
    4. -絶対好中球数（ANC）<1000 / mm3;

    5. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)

       グレード 3 以上 (> 3.0 x ULN) は除外されます。

       ULN を超える場合は、スポンサーのメディカル モニターと話し合い、承認する必要があります。

    6. アラニンアミノ基転移酵素

       -グレード3以上（> 3.0 x ULN）は除外

       ULN を超える場合は、スポンサーの医療モニターと話し合い、承認する必要があります。

    7. 総ビリルビン:

       -グレード3以上（≧2.0 x ULN）、または他の肝機能検査（ALT、AST、Alk PhosまたはGGT）の増加を伴う場合、≧1.5の場合は最大2.0 x ULN;

       ULN の 1 ～ 1.5 倍は、スポンサーのメディカル モニターと話し合い、承認する必要があります。

    8. 直接ビリルビン:

       除外する ULN より大きい

    9. 血清クレアチニン値が正常上限の2倍以上
    10. アルブミン <32 g/L