- ICH GCP
- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT02333799
Une étude de phase 3 évaluant l'innocuité et l'efficacité de la bédaquiline plus PA-824 plus linézolide chez des sujets atteints de tuberculose pulmonaire résistante aux médicaments
Un essai ouvert de phase 3 évaluant l'innocuité et l'efficacité de la bédaquiline plus le PA-824 plus le linézolide chez des sujets atteints d'une infection pulmonaire de tuberculose ultrarésistante (XDR-TB) ou de tuberculose multirésistante intolérante au traitement / non réactive ( TB-MR).
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Cape Town
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Ysterplaat, Cape Town, Afrique du Sud, 7405
- Task Applied Science - Brooklyn Chest Hospital
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Durban
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Sydenham, Durban, Afrique du Sud, 4001
- King DinuZulu Hospital Complex
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Johannesburg
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Sandringham, Johannesburg, Afrique du Sud, 2131
- Sizwe Tropical Disease Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration
- Fournir un consentement écrit et éclairé avant toutes les procédures liées au procès (si moins de 18 ans, inclure le consentement du tuteur légal).
- Poids corporel ≥ 35 kg (portant des vêtements légers et sans chaussures).
- Volonté et capacité d'assister aux visites de suivi prévues et de se soumettre aux évaluations de l'étude
- Donner son consentement au test de dépistage du VIH (si un test de dépistage du VIH a été effectué dans le mois précédant le début de l'essai, il ne doit pas être répété tant que la documentation peut être fournie [ELISA et/ou Western Blot]. Si le statut VIH est un résultat positif connu confirmé, un test VIH répété n'est pas nécessaire à condition que la documentation soit disponible.
- Homme ou femme, âgé de 14 ans ou plus.
Sujets atteints de l'une des affections tuberculeuses pulmonaires suivantes :
un. XDR-TB avec
je. résultats de culture documentés positifs (pour M.tb.) dans les 3 mois précédant le dépistage ou M.tb. confirmé dans les crachats sur la base d'un test moléculaire dans les 3 mois précédant ou lors du dépistage ;
ii. résistance documentée à l'isoniazide, aux rifamycines, à une fluoroquinolone et à un injectable historiquement à tout moment ou lors du dépistage ;
b. TB-MR documentée par des résultats de culture positifs (pour M. tb.) dans les 3 mois précédant ou lors du dépistage avec une non-réponse documentée au traitement avec le meilleur schéma thérapeutique disponible pendant 6 mois ou plus avant l'inscription qui, de l'avis de l'investigateur ont suivi le traitement et suivront le schéma thérapeutique de l'étude ;
c. TB-MR documentée par des résultats de culture positifs (pour M. tb.) dans les 3 mois précédant ou lors du dépistage qui sont incapables de poursuivre le traitement médicamenteux de deuxième ligne en raison d'une intolérance documentée à :
je. PAS, éthionamide, aminoglycosides ou fluoroquinolones ;
ii. Traitement actuel non répertorié ci-dessus qui rend le sujet éligible pour l'étude de l'avis de l'investigateur.
- Image de la radiographie pulmonaire (prise dans l'année précédant le dépistage) compatible avec la tuberculose pulmonaire de l'avis de l'investigateur.
- Être en âge de procréer ou utiliser des méthodes efficaces de contraception, telles que définies ci-dessous :
Potentiel non procréateur :
- Sujet - pas hétérosexuellement actif ou pratique l'abstinence sexuelle ; ou
- Sujet féminin/partenaire sexuel - ovariectomie bilatérale, ligature tubaire bilatérale et/ou hystérectomie ou a été ménopausée avec des antécédents sans règles pendant au moins 12 mois consécutifs ; ou
- Sujet masculin / partenaire sexuel - vasectomisé ou ayant subi une orchidectomie bilatérale au moins trois mois avant le dépistage.
Méthodes de contraception efficaces :
Une double méthode contraceptive doit être utilisée comme suit :
- Méthode à double barrière qui peut inclure 2 des éléments suivants : un préservatif masculin, un diaphragme, une cape cervicale ou un préservatif féminin (les préservatifs masculin et féminin ne doivent pas être utilisés ensemble) ; ou
- Méthode de barrière (l'une des précédentes) associée à des contraceptifs hormonaux ou à un dispositif intra-utérin pour le sujet/partenaire féminin ;
- et sont disposés à continuer à pratiquer les méthodes de contrôle des naissances tout au long du traitement et pendant 6 mois (sujets masculins et féminins) après la dernière dose du médicament à l'étude ou l'arrêt du médicament à l'étude en cas d'arrêt prématuré.
Remarque : la contraception hormonale seule peut ne pas être fiable lors de la prise de médicaments expérimentaux ; par conséquent, les contraceptifs hormonaux seuls ne peuvent pas être utilisés par les sujets féminins ou les partenaires féminins des sujets masculins pour prévenir une grossesse.
Critères d'exclusion Antécédents médicaux
- Toute condition de l'avis de l'investigateur (c. .
- Abus d'alcool ou de drogues illégales qui, de l'avis de l'enquêteur, compromettrait la sécurité ou la capacité des sujets à suivre toutes les visites et évaluations spécifiées dans le protocole.
- De l'avis de l'investigateur, le patient ne devrait pas survivre plus de 12 semaines.
- Score de Karnofsky < 50 dans les 30 jours précédant l'entrée.
- Indice de masse corporelle (IMC) < 17 kg/m²
- Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité connue à l'un des médicaments expérimentaux de l'essai ou à des substances apparentées.
Sujets infectés par le VIH ayant un nombre de CD4+ ≤ 50 cellules/μL ; Pour les sujets infectés par le VIH ayant un nombre de CD4+ > 50 cellules/μL ;
un. Actuellement traité avec ou devra commencer un traitement antirétroviral (ART) qui n'est pas compatible avec les ART autorisés et n'est pas considéré comme un candidat approprié pour passer à un régime d'ARV qui est autorisé. Les exemples de traitement autorisé comprennent, mais sans s'y limiter, les suivants. S'il y a des questions, discutez-en avec le moniteur médical du promoteur pour confirmation du régime ARV approprié.
je. Régime à base de névirapine consistant en névirapine en association avec n'importe quel INTI ;
ii. Régime à base de lopinavir/ritonavir (Aluvia™) composé de lopinavir/ritonavir (Aluvia™) en association avec tout INTI ;
iii. L'association ténofovir/lamivudine/abacavir doit être envisagée chez les patients ayant une fonction rénale normale pour traiter la myélosuppression de la toxicité croisée de l'idovudine et du linézolide ;
iv. Un régime alternatif qui peut être envisagé si ce qui précède n'est pas approprié est un régime à base d'inhibiteurs triples de la transcriptase inverse de la nucléosidase (INTI) composé de zidovudine, de lamivudine et d'abacavir qui peut être utilisé avec prudence. Les régimes incluant la zidovudine doivent être utilisés avec une prudence particulière car la zivovudine et le linézolide peuvent tous deux provoquer une toxicité nerveuse périphérique ;
v. Raltégravir en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). b. Ne peut pas assurer un intervalle de 2 semaines entre le début de l'IMP et le début du TAR, s'il n'est pas déjà sous TAR.
- Avoir participé à d'autres études cliniques avec le dosage d'agents expérimentaux dans les 8 semaines précédant le début de l'essai ou actuellement inscrit à une étude expérimentale qui comprend un traitement avec des agents médicinaux. Les sujets qui participent à des études observationnelles ou qui sont dans une période de suivi d'un essai incluant un traitement médicamenteux peuvent être considérés pour l'inclusion.
- Arythmie cardiaque importante nécessitant des médicaments.
Sujets présentant les éléments suivants lors de la sélection :
- Intervalle QTcF sur ECG > 500 msec. Les sujets avec QTcF> 450 doivent être discutés avec le moniteur médical du sponsor avant l'inscription.
- Antécédents de facteurs de risque supplémentaires de torsade de pointes (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long) ;
- Arythmies ventriculaires cliniquement significatives ;
- Les sujets présentant d'autres anomalies cardiaques pouvant les exposer à un risque d'arythmie doivent être discutés avec le moniteur médical du sponsor avant l'inscription. De telles anomalies comprennent : Preuve de pré-excitation ventriculaire (par exemple, syndrome de Wolff Parkinson White) ; Preuve électrocardiographique d'un bloc de branche gauche complet ou incomplet cliniquement significatif ou d'un bloc de branche droit ; Preuve d'un bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré ; Délai de conduction intraventriculaire avec une durée QRS supérieure à 120 msec.
- Femmes qui ont un test de grossesse positif lors du dépistage ou déjà connues pour être enceintes, allaitantes ou prévoyant de concevoir un enfant pendant l'étude ou dans les 6 mois suivant l'arrêt du traitement. Hommes prévoyant de concevoir un enfant pendant l'étude ou dans les 6 mois suivant l'arrêt du traitement.
- Une neuropathie périphérique de Grade 3 ou 4, selon DMID (Annexe 2). Ou, sujets atteints d'une neuropathie de grade 1 ou 2 susceptible de progresser / s'aggraver au cours de l'étude, de l'avis de l'investigateur.
- Utilisation concomitante d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ou utilisation antérieure dans les 2 semaines suivant l'affectation du traitement.
- Utilisation concomitante d'antidépresseurs sérotoninergiques ou utilisation antérieure dans les 3 jours suivant l'affectation du traitement si l'investigateur prévoit des risques potentiels de syndrome sérotoninergique lorsqu'il est associé au linézolide.
- Utilisation concomitante de tout médicament connu pour allonger l'intervalle QTc (y compris, mais sans s'y limiter, l'amiodarone, le bépridil, la chloroquine, la chlorpromazine, le cisapride, la cyclobenzaprine, la clarithromycine, le disopyramide, le dofétilide, la dompéridone, le dropéridol, l'érythromycine, les fluoroquinolones, l'halofantrine, l'halopéridol, l'ibutilide, lévométhadyl, mésoridazine, méthadone, pentamidine, pimozide, procaïnamide, quinidine, sotalol, sparfloxacine, thioridazine).
- Utilisation concomitante de tout médicament connu pour induire une myélosuppression.
- Utilisation de tout médicament ou substance dans les 30 jours précédant l'administration connue pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs des enzymes du cytochrome P450 (y compris, mais sans s'y limiter, la quinidine, la tyramine, le kétoconazole, le fluconazole, la testostérone, la quinine, le gestodène, la métyrapone, la phénelzine, la doxorubicine, la troléandomycine , cyclobenzaprine, érythromycine, cocaïne, furafylline, cimétidine, dextrométhorphane). Des exceptions peuvent être faites pour les sujets qui ont reçu 3 jours ou moins d'un de ces médicaments ou substances, s'il y a eu une période de sevrage avant l'administration d'IMP équivalente à au moins 5 demi-vies de ce médicament ou substance.
- Les sujets peuvent avoir déjà été traités pour DS / TB-MR (avec des exceptions spécifiques pour la bédaquiline et / ou le linézolide comme indiqué ci-dessous) à condition que le traitement soit / ait été interrompu au moins 3 jours avant l'affectation du traitement.
Les sujets ne doivent pas recevoir plus de 2 semaines de bédaquiline ou de linézolide avant l'inscription/première dose d'IMP.
Basé sur des anomalies de laboratoire
Sujets présentant les toxicités suivantes lors du dépistage (les laboratoires peuvent être répétés) tels que définis par le tableau de toxicité pour adultes amélioré de la Division de la microbiologie et des maladies infectieuses (DMID) (novembre 2007) :
- potassium sérique inférieur à la limite inférieure de la normale pour le laboratoire ;
- Taux d'hémoglobine de grade 2 ou supérieur (< 8,0 g/dL) ;
- Plaquettes de grade 2 ou supérieur (<75 000/mm3) ;
- Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1000/mm3 ;
Aspartate aminotransférase (AST)
Grade 3 ou supérieur (> 3,0 x LSN) à exclure ;
Supérieur à LSN doit être discuté avec et approuvé par le moniteur médical sponsor
Alanine aminotransférase
Grade 3 ou supérieur (> 3,0 x LSN) à exclure
supérieure à la LSN doit être discutée avec et approuvée par le moniteur médical du sponsor ;
Bilirubine totale:
Grade 3 ou supérieur (≥ 2,0 x LSN), ou si ≥ 1,5 jusqu'à 2,0 x LSN lorsqu'il est accompagné d'une augmentation d'autres tests de la fonction hépatique (ALT, AST, Alk Phos ou GGT) ;
1-1,5 x LSN doit être discuté avec et approuvé par le moniteur médical sponsor
Bilirubine directe :
Supérieur à LSN à exclure
- Taux de créatinine sérique supérieur à 2 fois la limite supérieure de la normale
- Albumine <32 g/L
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: Bédaquiline + PA-824 + Linézolide
bédaquiline 400 mg une fois par jour pendant 2 semaines puis 200 mg 3 fois par semaine plus PA-824 200 mg une fois par jour plus linézolide 1200 mg une fois par jour .
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Comprimés sécables de 600 mg
Autres noms:
Comprimés de 100mg
Autres noms:
Comprimés de 200mg
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Incidence de l'échec bactériologique ou de la rechute ou de l'échec clinique jusqu'à 6 mois après la fin du traitement.
Délai: Période de traitement : Jour 1, Semaine 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 26, 30, 34, 39 Suivi : Mois 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24
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Échec bactériologique : Au cours de la période de traitement, échec à obtenir une conversion négative de la culture. Rechute bactériologique : Au cours de la période de suivi, échec du maintien de la conversion de la culture à l'état négatif en culture, avec conversion de la culture à l'état positif avec une souche de Mycobacterium tuberculosis (M.tb.) génétiquement identique à la souche infectante au départ. Échec clinique : un changement par rapport au traitement antituberculeux spécifié dans le protocole en raison d'un échec thérapeutique, d'un retraitement pour la tuberculose pendant le suivi ou d'un décès lié à la tuberculose. Note: La conversion de culture nécessite au moins 2 échantillons de culture négatifs/positifs consécutifs à au moins 7 jours d'intervalle. Les sujets qui sont documentés lors d'une visite comme étant incapables de produire des expectorations et qui sont cliniquement considérés comme répondant bien au traitement seront considérés comme ayant une culture négative lors de cette visite. |
Période de traitement : Jour 1, Semaine 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 26, 30, 34, 39 Suivi : Mois 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Délai de conversion de la culture des crachats en état négatif pendant la période de traitement.
Délai: Jour 1, Semaine 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 26, Mois 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24
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Jour 1, Semaine 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 26, Mois 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24
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Proportion de sujets avec conversion de culture d'expectoration en statut négatif à 4, 6, 8, 12, 16 et 26 ou 39 semaines.
Délai: Semaine 4, 6, 8, 12, 16, 26, 39
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Semaine 4, 6, 8, 12, 16, 26, 39
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Incidence des événements indésirables liés au traitement (TEAE) présentés par incidence et gravité, entraînant un décès lié ou non à la tuberculose.
Délai: Jour 1, Semaine 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 26, 30, 34, 39, Suivi Mois 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24
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Jour 1, Semaine 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 26, 30, 34, 39, Suivi Mois 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24
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Tous les sujets - Échantillonnage pré-dose aux semaines 2, 8 et 16 pour mesurer les niveaux Cmin de la bédaquiline, du métabolite de la bédaquiline M2, du linézolide et du PA-824.
Délai: Semaines 2, 8 et 16
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Semaines 2, 8 et 16
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Délai de positivité de la culture des crachats
Délai: Période de traitement : Jour 1, Semaine 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 26, 30, 34, 39 Suivi : Mois 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24
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Si la culture liquide dans la plate-forme MGIT est utilisée, le taux de changement dans le temps jusqu'à la positivité de la culture des expectorations (TTP) au fil du temps dans le système de tube indicateur de croissance mycobactérienne (MGIT) dans les expectorations, représenté par les résultats du log ajusté au modèle (TTP) comme calculé par la régression des résultats log(TTP) observés dans le temps.
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Période de traitement : Jour 1, Semaine 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 26, 30, 34, 39 Suivi : Mois 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Dan Everitt, MD, Global Alliance for TB Drug Development
- Chercheur principal: Francesca Conradie, MD, CHRU Themba Lethu Clinic - Helen Joseph Hospital
Publications et liens utiles
Publications générales
- Imperial MZ, Nedelman JR, Conradie F, Savic RM. Proposed Linezolid Dosing Strategies to Minimize Adverse Events for Treatment of Extensively Drug-Resistant Tuberculosis. Clin Infect Dis. 2022 May 30;74(10):1736-1747. doi: 10.1093/cid/ciab699.
- Conradie F, Diacon AH, Ngubane N, Howell P, Everitt D, Crook AM, Mendel CM, Egizi E, Moreira J, Timm J, McHugh TD, Wills GH, Bateson A, Hunt R, Van Niekerk C, Li M, Olugbosi M, Spigelman M; Nix-TB Trial Team. Treatment of Highly Drug-Resistant Pulmonary Tuberculosis. N Engl J Med. 2020 Mar 5;382(10):893-902. doi: 10.1056/NEJMoa1901814.
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Infections
- Infections des voies respiratoires
- Maladies des voies respiratoires
- Maladies pulmonaires
- Infections bactériennes
- Infections bactériennes et mycoses
- Infections bactériennes à Gram positif
- Infections à Actinomycétales
- Infections à mycobactéries
- Tuberculose
- Tuberculose pulmonaire
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents antibactériens
- Inhibiteurs de la synthèse des protéines
- Agents antituberculeux
- Linézolide
- Bédaquiline
Autres numéros d'identification d'étude
- NiX-TB-(B-L-Pa)
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Essais cliniques sur Linézolide
-
Mabwell (Shanghai) Bioscience Co., Ltd.Recrutement