Une étude de phase 3 évaluant l'innocuité et l'efficacité de la bédaquiline plus PA-824 plus linézolide chez des sujets atteints de tuberculose pulmonaire résistante aux médicaments

Critère d'intégration

1. Fournir un consentement écrit et éclairé avant toutes les procédures liées au procès (si moins de 18 ans, inclure le consentement du tuteur légal).
2. Poids corporel ≥ 35 kg (portant des vêtements légers et sans chaussures).
3. Volonté et capacité d'assister aux visites de suivi prévues et de se soumettre aux évaluations de l'étude
4. Donner son consentement au test de dépistage du VIH (si un test de dépistage du VIH a été effectué dans le mois précédant le début de l'essai, il ne doit pas être répété tant que la documentation peut être fournie [ELISA et/ou Western Blot]. Si le statut VIH est un résultat positif connu confirmé, un test VIH répété n'est pas nécessaire à condition que la documentation soit disponible.
5. Homme ou femme, âgé de 14 ans ou plus.

6. Sujets atteints de l'une des affections tuberculeuses pulmonaires suivantes :

   un. XDR-TB avec

   je. résultats de culture documentés positifs (pour M.tb.) dans les 3 mois précédant le dépistage ou M.tb. confirmé dans les crachats sur la base d'un test moléculaire dans les 3 mois précédant ou lors du dépistage ;

   ii. résistance documentée à l'isoniazide, aux rifamycines, à une fluoroquinolone et à un injectable historiquement à tout moment ou lors du dépistage ;

   b. TB-MR documentée par des résultats de culture positifs (pour M. tb.) dans les 3 mois précédant ou lors du dépistage avec une non-réponse documentée au traitement avec le meilleur schéma thérapeutique disponible pendant 6 mois ou plus avant l'inscription qui, de l'avis de l'investigateur ont suivi le traitement et suivront le schéma thérapeutique de l'étude ;

   c. TB-MR documentée par des résultats de culture positifs (pour M. tb.) dans les 3 mois précédant ou lors du dépistage qui sont incapables de poursuivre le traitement médicamenteux de deuxième ligne en raison d'une intolérance documentée à :

   je. PAS, éthionamide, aminoglycosides ou fluoroquinolones ;

   ii. Traitement actuel non répertorié ci-dessus qui rend le sujet éligible pour l'étude de l'avis de l'investigateur.

7. Image de la radiographie pulmonaire (prise dans l'année précédant le dépistage) compatible avec la tuberculose pulmonaire de l'avis de l'investigateur.
8. Être en âge de procréer ou utiliser des méthodes efficaces de contraception, telles que définies ci-dessous :

Potentiel non procréateur :

1. Sujet - pas hétérosexuellement actif ou pratique l'abstinence sexuelle ; ou
2. Sujet féminin/partenaire sexuel - ovariectomie bilatérale, ligature tubaire bilatérale et/ou hystérectomie ou a été ménopausée avec des antécédents sans règles pendant au moins 12 mois consécutifs ; ou
3. Sujet masculin / partenaire sexuel - vasectomisé ou ayant subi une orchidectomie bilatérale au moins trois mois avant le dépistage.

Méthodes de contraception efficaces :

Une double méthode contraceptive doit être utilisée comme suit :

1. Méthode à double barrière qui peut inclure 2 des éléments suivants : un préservatif masculin, un diaphragme, une cape cervicale ou un préservatif féminin (les préservatifs masculin et féminin ne doivent pas être utilisés ensemble) ; ou
2. Méthode de barrière (l'une des précédentes) associée à des contraceptifs hormonaux ou à un dispositif intra-utérin pour le sujet/partenaire féminin ;
3. et sont disposés à continuer à pratiquer les méthodes de contrôle des naissances tout au long du traitement et pendant 6 mois (sujets masculins et féminins) après la dernière dose du médicament à l'étude ou l'arrêt du médicament à l'étude en cas d'arrêt prématuré.

Remarque : la contraception hormonale seule peut ne pas être fiable lors de la prise de médicaments expérimentaux ; par conséquent, les contraceptifs hormonaux seuls ne peuvent pas être utilisés par les sujets féminins ou les partenaires féminins des sujets masculins pour prévenir une grossesse.

Critères d'exclusion Antécédents médicaux

1. Toute condition de l'avis de l'investigateur (c. .
2. Abus d'alcool ou de drogues illégales qui, de l'avis de l'enquêteur, compromettrait la sécurité ou la capacité des sujets à suivre toutes les visites et évaluations spécifiées dans le protocole.
3. De l'avis de l'investigateur, le patient ne devrait pas survivre plus de 12 semaines.
4. Score de Karnofsky < 50 dans les 30 jours précédant l'entrée.
5. Indice de masse corporelle (IMC) < 17 kg/m²
6. Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité connue à l'un des médicaments expérimentaux de l'essai ou à des substances apparentées.

7. Sujets infectés par le VIH ayant un nombre de CD4+ ≤ 50 cellules/μL ; Pour les sujets infectés par le VIH ayant un nombre de CD4+ > 50 cellules/μL ;

   un. Actuellement traité avec ou devra commencer un traitement antirétroviral (ART) qui n'est pas compatible avec les ART autorisés et n'est pas considéré comme un candidat approprié pour passer à un régime d'ARV qui est autorisé. Les exemples de traitement autorisé comprennent, mais sans s'y limiter, les suivants. S'il y a des questions, discutez-en avec le moniteur médical du promoteur pour confirmation du régime ARV approprié.

   je. Régime à base de névirapine consistant en névirapine en association avec n'importe quel INTI ;

   ii. Régime à base de lopinavir/ritonavir (Aluvia™) composé de lopinavir/ritonavir (Aluvia™) en association avec tout INTI ;

   iii. L'association ténofovir/lamivudine/abacavir doit être envisagée chez les patients ayant une fonction rénale normale pour traiter la myélosuppression de la toxicité croisée de l'idovudine et du linézolide ;

   iv. Un régime alternatif qui peut être envisagé si ce qui précède n'est pas approprié est un régime à base d'inhibiteurs triples de la transcriptase inverse de la nucléosidase (INTI) composé de zidovudine, de lamivudine et d'abacavir qui peut être utilisé avec prudence. Les régimes incluant la zidovudine doivent être utilisés avec une prudence particulière car la zivovudine et le linézolide peuvent tous deux provoquer une toxicité nerveuse périphérique ;

   v. Raltégravir en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). b. Ne peut pas assurer un intervalle de 2 semaines entre le début de l'IMP et le début du TAR, s'il n'est pas déjà sous TAR.

8. Avoir participé à d'autres études cliniques avec le dosage d'agents expérimentaux dans les 8 semaines précédant le début de l'essai ou actuellement inscrit à une étude expérimentale qui comprend un traitement avec des agents médicinaux. Les sujets qui participent à des études observationnelles ou qui sont dans une période de suivi d'un essai incluant un traitement médicamenteux peuvent être considérés pour l'inclusion.
9. Arythmie cardiaque importante nécessitant des médicaments.

10. Sujets présentant les éléments suivants lors de la sélection :

    1. Intervalle QTcF sur ECG > 500 msec. Les sujets avec QTcF> 450 doivent être discutés avec le moniteur médical du sponsor avant l'inscription.
    2. Antécédents de facteurs de risque supplémentaires de torsade de pointes (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long) ;
    3. Arythmies ventriculaires cliniquement significatives ;
    4. Les sujets présentant d'autres anomalies cardiaques pouvant les exposer à un risque d'arythmie doivent être discutés avec le moniteur médical du sponsor avant l'inscription. De telles anomalies comprennent : Preuve de pré-excitation ventriculaire (par exemple, syndrome de Wolff Parkinson White) ; Preuve électrocardiographique d'un bloc de branche gauche complet ou incomplet cliniquement significatif ou d'un bloc de branche droit ; Preuve d'un bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré ; Délai de conduction intraventriculaire avec une durée QRS supérieure à 120 msec.
11. Femmes qui ont un test de grossesse positif lors du dépistage ou déjà connues pour être enceintes, allaitantes ou prévoyant de concevoir un enfant pendant l'étude ou dans les 6 mois suivant l'arrêt du traitement. Hommes prévoyant de concevoir un enfant pendant l'étude ou dans les 6 mois suivant l'arrêt du traitement.
12. Une neuropathie périphérique de Grade 3 ou 4, selon DMID (Annexe 2). Ou, sujets atteints d'une neuropathie de grade 1 ou 2 susceptible de progresser / s'aggraver au cours de l'étude, de l'avis de l'investigateur.
13. Utilisation concomitante d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ou utilisation antérieure dans les 2 semaines suivant l'affectation du traitement.
14. Utilisation concomitante d'antidépresseurs sérotoninergiques ou utilisation antérieure dans les 3 jours suivant l'affectation du traitement si l'investigateur prévoit des risques potentiels de syndrome sérotoninergique lorsqu'il est associé au linézolide.
15. Utilisation concomitante de tout médicament connu pour allonger l'intervalle QTc (y compris, mais sans s'y limiter, l'amiodarone, le bépridil, la chloroquine, la chlorpromazine, le cisapride, la cyclobenzaprine, la clarithromycine, le disopyramide, le dofétilide, la dompéridone, le dropéridol, l'érythromycine, les fluoroquinolones, l'halofantrine, l'halopéridol, l'ibutilide, lévométhadyl, mésoridazine, méthadone, pentamidine, pimozide, procaïnamide, quinidine, sotalol, sparfloxacine, thioridazine).
16. Utilisation concomitante de tout médicament connu pour induire une myélosuppression.
17. Utilisation de tout médicament ou substance dans les 30 jours précédant l'administration connue pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs des enzymes du cytochrome P450 (y compris, mais sans s'y limiter, la quinidine, la tyramine, le kétoconazole, le fluconazole, la testostérone, la quinine, le gestodène, la métyrapone, la phénelzine, la doxorubicine, la troléandomycine , cyclobenzaprine, érythromycine, cocaïne, furafylline, cimétidine, dextrométhorphane). Des exceptions peuvent être faites pour les sujets qui ont reçu 3 jours ou moins d'un de ces médicaments ou substances, s'il y a eu une période de sevrage avant l'administration d'IMP équivalente à au moins 5 demi-vies de ce médicament ou substance.
18. Les sujets peuvent avoir déjà été traités pour DS / TB-MR (avec des exceptions spécifiques pour la bédaquiline et / ou le linézolide comme indiqué ci-dessous) à condition que le traitement soit / ait été interrompu au moins 3 jours avant l'affectation du traitement.

19. Les sujets ne doivent pas recevoir plus de 2 semaines de bédaquiline ou de linézolide avant l'inscription/première dose d'IMP.

    Basé sur des anomalies de laboratoire

20. Sujets présentant les toxicités suivantes lors du dépistage (les laboratoires peuvent être répétés) tels que définis par le tableau de toxicité pour adultes amélioré de la Division de la microbiologie et des maladies infectieuses (DMID) (novembre 2007) :

    1. potassium sérique inférieur à la limite inférieure de la normale pour le laboratoire ;
    2. Taux d'hémoglobine de grade 2 ou supérieur (< 8,0 g/dL) ;
    3. Plaquettes de grade 2 ou supérieur (<75 000/mm3) ;
    4. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1000/mm3 ;

    5. Aspartate aminotransférase (AST)

       Grade 3 ou supérieur (> 3,0 x LSN) à exclure ;

       Supérieur à LSN doit être discuté avec et approuvé par le moniteur médical sponsor

    6. Alanine aminotransférase

       Grade 3 ou supérieur (> 3,0 x LSN) à exclure

       supérieure à la LSN doit être discutée avec et approuvée par le moniteur médical du sponsor ;

    7. Bilirubine totale:

       Grade 3 ou supérieur (≥ 2,0 x LSN), ou si ≥ 1,5 jusqu'à 2,0 x LSN lorsqu'il est accompagné d'une augmentation d'autres tests de la fonction hépatique (ALT, AST, Alk Phos ou GGT) ;

       1-1,5 x LSN doit être discuté avec et approuvé par le moniteur médical sponsor

    8. Bilirubine directe :

       Supérieur à LSN à exclure

    9. Taux de créatinine sérique supérieur à 2 fois la limite supérieure de la normale
    10. Albumine <32 g/L