En fase 3-studie som vurderer sikkerheten og effekten av Bedaquiline Plus PA-824 Plus Linezolid hos personer med legemiddelresistent lungetuberkulose

Inklusjonskriterier

1. Gi skriftlig, informert samtykke før alle rettssaken-relaterte prosedyrer (hvis under 18, inkluderer samtykke fra verge).
2. Kroppsvekt på ≥35 kg (i lette klær og uten sko).
3. Vilje og evne til å delta på planlagte oppfølgingsbesøk og gjennomgå studievurderinger
4. Gi samtykke til HIV-testing (hvis en HIV-test ble utført innen 1 måned før prøvestart, bør den ikke gjentas så lenge dokumentasjon kan fremlegges [ELISA og/eller Western Blot]. Hvis HIV-status er bekreftet kjent positiv, er gjentatt HIV-test ikke nødvendig forutsatt dokumentasjon er tilgjengelig.
5. Mann eller kvinne, 14 år eller eldre.

6. Personer med en av følgende lunge-TB-tilstander:

   en. XDR-TB med

   Jeg. dokumenterte dyrkingspositive (for M.tb.) resultater innen 3 måneder før screening eller M.tb. bekreftet i sputum basert på molekylær test innen 3 måneder før eller ved screening;

   ii. dokumentert resistens mot isoniazid, rifamyciner, et fluorokinolon og en injiserbar historisk når som helst eller ved screening;

   b. MDR-TB dokumentert ved dyrkingspositive resultater (for M.tb.) innen 3 måneder før eller ved screening med dokumentert manglende respons på behandling med det beste tilgjengelige regimet i 6 måneder eller mer før innrullering som etter etterforskerens mening har fulgt behandlingen og vil følge studieregimet;

   c. MDR-TB dokumentert ved dyrkningspositive (for M.tb.) resultater innen 3 måneder før eller ved screening som ikke er i stand til å fortsette andrelinjemedisinske behandling på grunn av en dokumentert intoleranse mot:

   Jeg. PAS, etionamid, aminoglykosider eller fluorokinoloner;

   ii. Nåværende behandling som ikke er oppført ovenfor som gjør forsøkspersonen kvalifisert for studien etter etterforskerens mening.

7. Røntgenbilde av thorax (tatt innen et år før screening) i samsvar med lunge-TB etter etterforskerens oppfatning.
8. Være i ikke-fertil alder eller bruke effektive prevensjonsmetoder, som definert nedenfor:

Ikke-fertil potensial:

1. Subjekt - ikke heteroseksuelt aktiv eller praktiserer seksuell avholdenhet; eller
2. Kvinnelig subjekt/seksuell partner - bilateral ooforektomi, bilateral tubal ligering og/eller hysterektomi eller har vært postmenopausal uten menstruasjon i minst 12 påfølgende måneder; eller
3. Mannlig person/seksuell partner - vasektomiert eller har gjennomgått en bilateral orkidektomi minst tre måneder før screening.

Effektive prevensjonsmetoder:

En dobbel prevensjonsmetode bør brukes som følger:

1. Dobbel barrieremetode som kan omfatte to av følgende: en mannlig kondom, membran, cervical cap eller kvinnelig kondom (mann- og kvinnekondomer bør ikke brukes sammen); eller
2. Barrieremetode (en av de ovennevnte) kombinert med hormonbaserte prevensjonsmidler eller en intrauterin enhet for den kvinnelige personen/partneren;
3. og er villige til å fortsette å praktisere prevensjonsmetoder gjennom hele behandlingen og i 6 måneder (både mannlige og kvinnelige forsøkspersoner) etter siste dose med studiemedisin eller seponering fra studiemedisin i tilfelle for tidlig seponering.

Merk: Hormonbasert prevensjon alene er kanskje ikke pålitelig når du tar undersøkelsesmedisiner; Derfor kan ikke hormonbaserte prevensjonsmidler alene brukes av kvinnelige forsøkspersoner eller kvinnelige partnere til mannlige forsøkspersoner for å forhindre graviditet.

Eksklusjonskriterier Medisinsk historie

1. Enhver tilstand etter etterforskerens mening (dvs. en ustabil sykdom som ukontrollert diabetes eller kardiomyopati, ekstrapulmonal tuberkulose som krever utvidet behandling), der deltakelse i forsøket ville kompromittere forsøkspersonens velvære eller forhindre, begrense eller forvirre protokollspesifiserte vurderinger .
2. Misbruk av alkohol eller ulovlige stoffer, som etter etterforskerens mening ville kompromittere forsøkspersonenes sikkerhet eller evne til å følge opp med alle protokollspesifiserte besøk og evalueringer.
3. Etter etterforskerens vurdering forventes ikke pasienten å overleve i mer enn 12 uker.
4. Karnofsky-score < 50 innen 30 dager før innreise.
5. Kroppsmasseindeks (BMI) < 17 kg/m²
6. Anamnese med allergi eller kjent overfølsomhet overfor noen av forsøksmedisinske legemidler eller relaterte stoffer.

7. HIV-infiserte forsøkspersoner som har et CD4+-tall ≤ 50 celler/μL; For HIV-infiserte personer med CD4+-tall >50 celler/μL;

   en. For tiden behandlet med eller vil trenge å starte antiretroviral terapi (ART) som ikke er forenlig med de tillatte ART-ene og ikke anses som en passende kandidat for å bytte til et regime med ARV-er som er tillatt. Eksempler på tillatt behandling inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende. Hvis det er noen spørsmål, diskuter med sponsorens medisinske monitor for bekreftelse av riktig ARV-regime.

   Jeg. Nevirapinbasert regime bestående av nevirapin i kombinasjon med eventuelle NRTIer;

   ii. Lopinavir/ritonavir (Aluvia™) basert regime bestående av lopinavir/ritonavir (Aluvia™) i kombinasjon med eventuelle NRTIer;

   iii. Kombinasjonen av tenofovir/lamivudin/abakavir bør vurderes hos pasienter med normal nyrefunksjon for å behandle myelosuppresjon krysstoksisitet av idovudin og linezolid;

   iv. Et alternativt regime som kan vurderes hvis ovennevnte ikke er hensiktsmessig er et trippelnukleosidase revers transkriptasehemmer (NRTI) basert regime bestående av zidovudin, lamivudin og abakavir som kan brukes med forsiktighet. Regimer inkludert zidovudin bør brukes med spesiell forsiktighet da zivovudin og linezolid begge kan forårsake perifer nervetoksisitet;

   v. Raltegravir i kombinasjon med nukleosid revers transkriptasehemmere (NRTI). b. Kan ikke sikre et 2 ukers intervall mellom oppstart av IMP og starten av ART, hvis ikke allerede på ART.

8. Etter å ha deltatt i andre kliniske studier med dosering av undersøkelsesmidler innen 8 uker før forsøksstart eller for tiden registrert i en undersøkelsesstudie som inkluderer behandling med medisinske midler. Forsøkspersoner som deltar i observasjonsstudier eller som er i en oppfølgingsperiode av en studie som inkluderte medikamentell behandling, kan vurderes for inkludering.
9. Betydelig hjertearytmi som krever medisinering.

10. Emner med følgende ved screening:

    1. QTcF-intervall på EKG >500 msek. Personer med QTcF > 450 må diskuteres med sponsormedisinsk monitor før påmelding.
    2. Anamnese med ytterligere risikofaktorer for Torsade de Pointes, (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med lang QT-syndrom);
    3. Klinisk signifikante ventrikulære arytmier;
    4. Personer med andre hjerteavvik som kan sette dem i fare for arytmier, må diskuteres med sponsormedisinsk monitor før påmelding. Slike abnormiteter inkluderer: Bevis på ventrikulær pre-eksitasjon (f.eks. Wolff Parkinson White syndrom); Elektrokardiografisk bevis på fullstendig eller klinisk signifikant ufullstendig venstre grenblokk eller høyre grenblokk; Bevis på andre eller tredje grads hjerteblokk; Intraventrikulær ledningsforsinkelse med QRS-varighet mer enn 120 msek.
11. Kvinner som har en positiv graviditetstest ved screening eller som allerede er kjent for å være gravide, ammer eller planlegger å bli gravide under studien eller innen 6 måneder etter avsluttet behandling. Menn som planlegger å bli gravide under studien eller innen 6 måneder etter avsluttet behandling.
12. En perifer nevropati av grad 3 eller 4, i henhold til DMID (vedlegg 2). Eller forsøkspersoner med grad 1 eller 2 nevropati som sannsynligvis vil utvikle seg/forverres i løpet av studien, etter etterforskerens oppfatning.
13. Samtidig bruk av monoaminoksidasehemmere (MAO-hemmere) eller tidligere bruk innen 2 uker etter behandlingstildeling.
14. Samtidig bruk av serotonerge antidepressiva eller tidligere bruk innen 3 dager etter behandlingstildelingen dersom Investigator forutser potensiell risiko for serotonergt syndrom i kombinasjon med linezolid.
15. Samtidig bruk av et hvilket som helst legemiddel som er kjent for å forlenge QTc-intervallet (inkludert, men ikke begrenset til, amiodaron, bepridil, klorokin, klorpromazin, cisaprid, cyklobenzaprin, klaritromycin, disopyramid, dofetilid, domperidon, droperidol, erytroquinolocin, hailitroquinolocin, ifluoroquinolocin, levometadyl, mesoridazin, metadon, pentamidin, pimozid, prokainamid, kinidin, sotalol, sparfloxacin, tioridazin).
16. Samtidig bruk av alle legemidler som er kjent for å indusere myelosuppresjon.
17. Bruk av medikamenter eller stoffer innen 30 dager før dosering kjent for å være sterke hemmere eller indusere av cytokrom P450-enzymer (inkludert, men ikke begrenset til, kinidin, tyramin, ketokonazol, flukonazol, testosteron, kinin, gestoden, metyrapone, fenelrubicin, troxoleanerucin, cyklobenzaprin, erytromycin, kokain, furafyllin, cimetidin, dekstrometorfan). Unntak kan gjøres for forsøkspersoner som har mottatt 3 dager eller mindre av ett av disse legemidlene eller stoffene, dersom det har vært en utvaskingsperiode før administrering av IMP tilsvarende minst 5 halveringstider av det stoffet eller stoffet.
18. Pasienter kan tidligere ha blitt behandlet for DS/MDR-TB (med spesifikke unntak for Bedaquilin og/eller linezolid som angitt nedenfor) forutsatt at behandlingen er/ble seponert minst 3 dager før behandlingstildelingen.

19. Pasienter bør ikke få mer enn 2 uker med bedaquilin eller linezolid før påmelding/første dose IMP.

    Basert på laboratorieavvik

20. Personer med følgende toksisiteter ved screening (laboratorier kan gjentas) som definert av den forbedrede avdelingen for mikrobiologi og infeksjonssykdommer (DMID) toksisitetstabell for voksne (november 2007):

    1. serumkalium mindre enn den nedre normalgrensen for laboratoriet;
    2. Hemoglobinnivå grad 2 eller høyere (< 8,0 g/dL);
    3. Blodplater klasse 2 eller høyere (<75 000/mm3);
    4. Absolutt nøytrofiltall (ANC) < 1000/ mm3;

    5. Aspartataminotransferase (AST)

       Grad 3 eller høyere (> 3,0 x ULN) skal ekskluderes;

       Større enn ULN må diskuteres med og godkjennes av sponsor Medical Monitor

    6. Alanin aminotransferase

       Grad 3 eller høyere (> 3,0 x ULN) skal ekskluderes

       større enn ULN må diskuteres med og godkjennes av sponsorens medisinske monitor;

    7. Totalt bilirubin:

       Grad 3 eller høyere (≥2,0 x ULN), eller hvis ≥1,5 opp til 2,0 x ULN når det er ledsaget av en økning i andre leverfunksjonsprøver (ALT, AST, Alk Phos eller GGT);

       1-1,5 x ULN må diskuteres med og godkjennes av sponsor Medical Monitor

    8. Direkte bilirubin:

       Større enn ULN skal ekskluderes

    9. Serumkreatininnivå større enn 2 ganger øvre normalgrense
    10. Albumin <32 g/L