약물 내성 폐결핵 환자에서 베다퀼린 플러스 PA-824 플러스 리네졸리드의 안전성과 효능을 평가하는 3상 연구

포함 기준

1. 모든 임상시험 관련 절차 이전에 서면 동의서를 제공합니다(18세 미만인 경우 법적 보호자의 동의 포함).
2. 체중 35kg 이상(가벼운 옷차림, 신발 미착용).
3. 예정된 후속 방문에 참석하고 연구 평가를 받을 의향 및 능력
4. HIV 검사에 대한 동의를 제공합니다(임상 시작 전 1개월 이내에 HIV 검사를 수행한 경우 문서가 제공될 수 있는 한 반복해서는 안 됩니다[ELISA 및/또는 Western Blot]. HIV 상태가 양성으로 확인된 경우, 문서가 있으면 반복적인 HIV 검사가 필요하지 않습니다.
5. 만 14세 이상 남녀.

6. 다음 폐결핵 상태 중 하나가 있는 피험자:

   ㅏ. XDR-TB

   나. 스크리닝 또는 M.tb 이전 3개월 이내에 문서화된 문화 양성(M.tb.의 경우) 결과 스크리닝 전 또는 스크리닝 시 3개월 이내에 분자 테스트를 기반으로 객담에서 확인됨;

   ii. 이소니아지드, 리파마이신, 플루오로퀴놀론 및 역사적으로 임의의 시간에 또는 스크리닝 시에 주사 가능한 것에 대한 문서화된 내성;

   비. 조사자의 의견으로 등록 전 6개월 이상 동안 가장 이용 가능한 요법으로 치료에 대한 문서화된 무반응으로 스크리닝 전 3개월 이내 또는 스크리닝 시 배양 양성 결과(M.tb.에 대해)에 의해 문서화된 MDR-TB 치료를 준수했으며 연구 요법을 준수할 것임;

   씨. 문서화된 불내성으로 인해 2차 약물 요법을 계속할 수 없는 스크리닝 전 또는 스크리닝 시 3개월 이내에 문화 양성(M.tb.에 대해) 결과로 문서화된 MDR-TB:

   나. PAS, 에티온아미드, 아미노글리코사이드 또는 플루오로퀴놀론;

   ii. 조사자의 의견으로는 피험자가 연구에 적격이 되도록 하는 위에 열거되지 않은 현재 치료.

7. 연구자의 의견에 따라 폐결핵과 일치하는 흉부 X-선 사진(스크리닝 전 1년 이내에 촬영).
8. 가임 가능성이 없거나 아래에 정의된 대로 효과적인 산아제한 방법을 사용하고 있어야 합니다.

가임 가능성:

1. 대상 - 이성애 활동이 아니거나 성적 금욕을 실천하지 않음; 또는
2. 여성 피험자/성 파트너 - 양측 난소 절제술, 양측 난관 결찰 및/또는 자궁 절제술 또는 적어도 연속 12개월 동안 월경이 없는 폐경 후 환자; 또는
3. 남성 피험자/성 파트너 - 스크리닝 최소 3개월 전에 정관 수술을 받았거나 양쪽 고환 절제술을 받았습니다.

효과적인 산아제한 방법:

이중 피임법은 다음과 같이 사용해야 합니다.

1. 다음 중 2가지를 포함할 수 있는 이중 장벽 방법: 남성용 콘돔, 격막, 자궁경부 캡 또는 여성용 콘돔(남성용 및 여성용 콘돔을 함께 사용해서는 안 됨); 또는
2. 여성 피험자/파트너를 위한 호르몬 기반 피임법 또는 자궁 내 장치와 결합된 장벽 방법(위 중 하나);
3. 연구 약물의 마지막 투여 후 또는 조기 중단의 경우 연구 약물 중단 후 6개월 동안(남성 및 여성 피험자 모두) 치료 기간 동안 피임 방법을 계속 실행할 의향이 있습니다.

참고: 연구 의약품을 복용할 때 호르몬 기반 피임법만으로는 신뢰할 수 없습니다. 따라서 여성 피험자 또는 남성 피험자의 여성 파트너가 호르몬 기반 피임제만을 사용하여 임신을 예방할 수 없습니다.

제외 기준 병력

1. 조사자의 의견에 있는 모든 상태(즉, 조절되지 않는 당뇨병 또는 심근병증, 연장된 치료를 필요로 하는 폐외 결핵과 같은 불안정한 질병), 시험에 참여하는 것이 대상자의 복지를 손상시키거나 프로토콜 지정 평가를 방지, 제한 또는 혼란시킬 수 있는 경우 .
2. 알코올 또는 불법 약물의 남용, 조사관의 의견으로는 피험자의 안전 또는 모든 프로토콜 지정 방문 및 평가를 수행할 수 있는 능력을 손상시킬 수 있습니다.
3. 조사관의 판단에 따르면, 환자는 12주 이상 생존할 것으로 예상되지 않습니다.
4. 등록 전 30일 이내에 Karnofsky 점수 < 50.
5. 체질량 지수(BMI) < 17kg/m²
6. 임상시험용 의약품 또는 관련 물질에 대한 알레르기 또는 알려진 과민증의 병력.

7. CD4+ 수치가 50개 세포/μL 이하인 HIV 감염 피험자; CD4+ 수치 >50 세포/μL를 갖는 HIV 감염 피험자의 경우;

   ㅏ. 현재 치료 중이거나 허용된 ART와 호환되지 않는 항레트로바이러스 요법(ART)을 시작해야 하며 허용되는 ARV 요법으로 전환하기에 적합한 후보로 간주되지 않습니다. 허용되는 치료의 예에는 다음이 포함되지만 이에 국한되지는 않습니다. 질문이 있는 경우 적절한 ARV 요법을 확인하기 위해 후원자 의료 모니터와 논의하십시오.

   나. 임의의 NRTI와 조합된 네비라핀으로 구성된 네비라핀 기반 요법;

   ii. 임의의 NRTI와 조합된 로피나비르/리토나비르(Aluvia™)로 구성된 로피나비르/리토나비르(Aluvia™) 기반 요법;

   iii. 테노포비르/라미부딘/아바카비르 병용은 이도부딘과 리네졸리드의 골수억제 교차 독성을 해결하기 위해 정상 신기능을 가진 환자에서 고려되어야 합니다.

   iv. 위의 사항이 적절하지 않은 경우 고려할 수 있는 대체 요법은 지도부딘, 라미부딘 및 아바카비르로 구성된 삼중 뉴클레오시다제 역전사효소 억제제(NRTI) 기반 요법이며 주의하여 사용할 수 있습니다. 지도부딘을 포함한 요법은 지보부딘과 리네졸리드가 둘 다 말초 신경 독성을 유발할 수 있으므로 특별한 주의를 기울여 사용해야 합니다.

   v. 뉴클레오시드 역전사 효소 억제제(NRTI)와 조합된 랄테그라비르. 비. 아직 ART에 있지 않은 경우 IMP 시작과 ART 시작 사이의 2주 간격을 보장할 수 없습니다.

8. 시험 시작 전 8주 이내에 시험용 제제를 투여하는 다른 임상 연구에 참여했거나 현재 약물 치료를 포함하는 시험적 연구에 등록되어 있습니다. 관찰 연구에 참여하고 있거나 약물 요법이 포함된 시험의 후속 기간에 있는 피험자는 포함을 고려할 수 있습니다.
9. 약물 치료가 필요한 심각한 심장 부정맥.

10. 스크리닝에서 다음을 가진 피험자:

    1. ECG의 QTcF 간격 >500msec. QTcF > 450인 피험자는 등록 전에 스폰서 의료 모니터와 논의해야 합니다.
    2. Torsade de Pointes에 대한 추가 위험 인자의 병력(예: 심부전, 저칼륨혈증, 긴 QT 증후군의 가족력);
    3. 임상적으로 유의한 심실성 부정맥;
    4. 부정맥의 위험이 있는 다른 심장 이상이 있는 피험자는 등록 전에 후원자 의료 모니터와 논의해야 합니다. 이러한 이상에는 다음이 포함됩니다. 심실 사전 흥분의 증거(예: 울프 파킨슨 화이트 증후군); 완전하거나 임상적으로 유의미한 불완전한 왼쪽 묶음 가지 차단 또는 오른쪽 묶음 가지 차단의 심전도 증거; 2도 또는 3도 심장 차단의 증거; QRS 기간이 120msec 이상인 뇌실내 전도 지연.
11. 스크리닝에서 양성 임신 검사를 받았거나 이미 임신, 모유 수유 중이거나 연구 기간 동안 또는 치료 중단 후 6개월 이내에 아이를 임신할 계획인 것으로 알려진 여성. 연구 기간 동안 또는 치료 중단 후 6개월 이내에 아이를 임신할 계획인 남성.
12. DMID(부록 2)에 따른 3등급 또는 4등급의 말초 신경병증. 또는 조사자의 의견에 따라 연구 과정에서 진행/악화될 가능성이 있는 등급 1 또는 2 신경병증이 있는 피험자.
13. Monoamine Oxidase Inhibitors(MAOIs)의 동시 사용 또는 치료 배정 2주 이내에 사전 사용.
14. 연구자가 리네졸리드와 병용 시 세로토닌 증후군에 대한 잠재적 위험을 예상하는 경우 세로토닌성 항우울제의 병용 사용 또는 치료 배정 3일 이내에 사전 사용.
15. QTc 간격을 연장하는 것으로 알려진 약물의 병용 사용 레보메타딜, 메소리다진, 메타돈, 펜타미딘, 피모지드, 프로카인아미드, 퀴니딘, 소탈롤, 스파플록사신, 티오리다진).
16. 골수 억제를 유발하는 것으로 알려진 약물의 병용.
17. 시토크롬 P450 효소(퀴니딘, 티라민, 케토코나졸, 플루코나졸, 테스토스테론, 퀴닌, 게스토덴, 메티라폰, 페넬진, 독소루비신, 트롤레안도마이신을 포함하되 이에 국한되지 않음)의 강력한 억제제 또는 유도제로 알려진 투여 전 30일 이내에 약물 또는 물질의 사용 , 시클로벤자프린, 에리스로마이신, 코카인, 푸라필린, 시메티딘, 덱스트로메토르판). IMP를 투여하기 전에 해당 약물 또는 물질의 반감기 5분 이상에 해당하는 휴약 기간이 있었던 경우 이러한 약물 또는 물질 중 하나를 3일 이하로 투여받은 피험자에 대해서는 예외가 적용될 수 있습니다.
18. 피험자는 이전에 DS/MDR-TB 치료를 받았을 수 있습니다(아래에 언급된 베다퀼린 및/또는 리네졸리드에 대한 특정 예외 포함). 단, 치료는 치료 배정 최소 3일 전에 중단되었습니다.

19. 피험자는 등록/IMP의 첫 용량 전에 2주 이상 베다퀼린 또는 리네졸리드를 투여받지 않아야 합니다.

    실험실 이상에 기반

20. 향상된 미생물학 및 전염병 부서(DMID) 성인 독성 표(2007년 11월)에 정의된 대로 스크리닝(실험실이 반복될 수 있음)에서 다음과 같은 독성이 있는 피험자:

    1. 실험실의 정상 하한치보다 낮은 혈청 칼륨;
    2. 헤모글로빈 수치 2등급 이상(< 8.0g/dL);
    3. 혈소판 2등급 이상(<75,000/mm3);
    4. 절대 호중구 수(ANC) < 1000/mm3;

    5. 아스파테이트 아미노전이효소(AST)

       등급 3 이상(> 3.0 x ULN)은 제외됩니다.

       ULN보다 큰 것은 후원자 의료 모니터와 논의하고 승인해야 합니다.

    6. 알라닌 아미노전이효소

       제외되는 등급 3 이상(> 3.0 x ULN)

       ULN보다 크면 스폰서 의료 모니터와 논의하고 승인해야 합니다.

    7. 총 빌리루빈:

       3등급 이상(≥2.0 x ULN), 또는 다른 간 기능 검사(ALT, AST, Alk Phos 또는 GGT)의 증가를 동반하는 경우 ≥1.5인 경우 ULN의 2.0까지;

       1-1.5 x ULN은 스폰서 의료 모니터와 논의하고 승인해야 합니다.

    8. 직접 빌리루빈:

       제외할 ULN보다 큼

    9. 혈청 크레아티닌 수치가 정상 상한치의 2배 이상
    10. 알부민 <32g/L