Een fase 3-onderzoek ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van Bedaquiline Plus PA-824 Plus Linezolid bij proefpersonen met geneesmiddelresistente longtuberculose

Inclusiecriteria

1. Zorg voor schriftelijke, geïnformeerde toestemming voorafgaand aan alle procesgerelateerde procedures (indien jonger dan 18 jaar, inclusief toestemming van wettelijke voogd).
2. Lichaamsgewicht van ≥35 kg (in lichte kleding en geen schoenen).
3. Bereidheid en bekwaamheid om geplande vervolgbezoeken bij te wonen en studiebeoordelingen te ondergaan
4. Geef toestemming voor HIV-testen (als een HIV-test is uitgevoerd binnen 1 maand voorafgaand aan de start van de studie, mag deze niet worden herhaald zolang documentatie kan worden verstrekt [ELISA en/of Western Blot]. Als de hiv-status een bevestigde bekende positieve is, is een herhaalde hiv-test niet nodig, mits er documentatie beschikbaar is.
5. Man of vrouw, 14 jaar of ouder.

6. Proefpersonen met een van de volgende aandoeningen van longtuberculose:

   A. XDR-TB met

   i. gedocumenteerde kweekpositieve (voor M.tb.) resultaten binnen 3 maanden voorafgaand aan screening of M.tb. bevestigd in sputum op basis van moleculaire test binnen 3 maanden voorafgaand aan of bij screening;

   ii. gedocumenteerde resistentie tegen isoniazide, rifamycinen, een fluorchinolon en een injecteerbaar historisch op elk moment of bij screening;

   B. MDR-tbc gedocumenteerd door kweekpositieve resultaten (voor M.tb.) binnen 3 maanden voorafgaand aan of bij screening met gedocumenteerde non-respons op behandeling met het best beschikbare regime gedurende 6 maanden of langer voorafgaand aan inschrijving die naar de mening van de onderzoeker therapietrouw zijn geweest en zich zullen houden aan het onderzoeksregime;

   C. MDR-TB gedocumenteerd door kweekpositieve (voor M.tb.) resultaten binnen 3 maanden voorafgaand aan of bij screening die niet in staat zijn om het tweedelijnsmedicijn voort te zetten vanwege een gedocumenteerde intolerantie voor:

   i. PAS, ethionamide, aminoglycosiden of fluorchinolonen;

   ii. Huidige behandeling die hierboven niet is vermeld en die de proefpersoon naar de mening van de onderzoeker geschikt maakt voor het onderzoek.

7. X-thoraxfoto (genomen binnen een jaar voorafgaand aan screening) consistent met longtuberculose naar de mening van de onderzoeker.
8. Niet vruchtbaar zijn of gebruik maken van effectieve anticonceptiemethoden, zoals hieronder gedefinieerd:

Niet-vruchtbaar potentieel:

1. Onderwerp - niet heteroseksueel actief of beoefent seksuele onthouding; of
2. Vrouwelijke proefpersoon/seksuele partner - bilaterale ovariëctomie, bilaterale afbinding van de eileiders en/of hysterectomie of is postmenopauzaal geweest met een voorgeschiedenis van geen menstruatie gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden; of
3. Mannelijke proefpersoon/seksuele partner - gevasectomeerd of heeft minimaal drie maanden voorafgaand aan de screening een bilaterale orchidectomie ondergaan.

Effectieve anticonceptiemethoden:

Een dubbele anticonceptiemethode moet als volgt worden gebruikt:

1. Dubbele barrièremethode die 2 van de volgende kan omvatten: een mannencondoom, pessarium, pessarium of vrouwencondoom (mannen- en vrouwencondooms mogen niet samen worden gebruikt); of
2. Barrièremethode (een van bovenstaande) gecombineerd met anticonceptiva op basis van hormonen of een spiraaltje voor de vrouw Proefpersoon/partner;
3. en bereid zijn door te gaan met het toepassen van anticonceptiemethoden tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden (zowel mannelijke als vrouwelijke proefpersonen) na de laatste dosis studiemedicatie of stopzetting van de studiemedicatie in geval van voortijdige stopzetting.

Opmerking: anticonceptie op basis van hormonen alleen is mogelijk niet betrouwbaar bij het gebruik van geneesmiddelen voor onderzoek; daarom kunnen anticonceptiva op basis van hormonen alleen niet worden gebruikt door vrouwelijke proefpersonen of vrouwelijke partners van mannelijke proefpersonen om zwangerschap te voorkomen.

Uitsluitingscriteria Medische geschiedenis

1. Elke aandoening volgens de mening van de onderzoeker (d.w.z. een onstabiele ziekte zoals ongecontroleerde diabetes of cardiomyopathie, extrapulmonale tbc die langdurige behandeling vereist), waarbij deelname aan het onderzoek het welzijn van de proefpersoon in gevaar zou brengen of protocolspecifieke beoordelingen zou voorkomen, beperken of verstoren .
2. Misbruik van alcohol of illegale drugs, dat naar de mening van de Onderzoeker de veiligheid van de Proefpersoon of het vermogen om door te gaan met alle in het protocol gespecificeerde bezoeken en evaluaties in gevaar zou brengen.
3. Naar het oordeel van de onderzoeker wordt verwacht dat de patiënt niet langer dan 12 weken zal overleven.
4. Karnofsky-score < 50 binnen 30 dagen voorafgaand aan binnenkomst.
5. Body Mass Index (BMI) < 17 kg/m²
6. Voorgeschiedenis van allergie of bekende overgevoeligheid voor een van de geneesmiddelen voor onderzoek of aanverwante stoffen.

7. HIV-geïnfecteerde proefpersonen met een CD4+-telling ≤ 50 cellen/μl; Voor HIV-geïnfecteerde proefpersonen met een CD4+-telling >50 cellen/μL;

   A. Momenteel behandeld met of zal moeten worden gestart met antiretrovirale therapie (ART) die niet verenigbaar is met de toegestane ART's en niet wordt beschouwd als een geschikte kandidaat om over te schakelen op een regime van ARV's dat is toegestaan. Voorbeelden van toegestane behandelingen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende. Als er vragen zijn, overleg dan met de Sponsor Medical Monitor voor bevestiging van het juiste ARV-regime.

   i. Op nevirapine gebaseerd regime bestaande uit nevirapine in combinatie met eventuele NRTI's;

   ii. Op lopinavir/ritonavir (Aluvia™) gebaseerd regime bestaande uit lopinavir/ritonavir (Aluvia™) in combinatie met eventuele NRTI's;

   iii. De combinatie van tenofovir/lamivudine/abacavir moet worden overwogen bij patiënten met een normale nierfunctie om myelosuppressieve kruistoxiciteit van idovudine en linezolid aan te pakken;

   iv. Een alternatief regime dat kan worden overwogen als het bovenstaande niet geschikt is, is een op triple nucleosidase reverse transcriptaseremmers (NRTI) gebaseerd regime dat bestaat uit zidovudine, lamivudine en abacavir en kan met voorzichtigheid worden gebruikt. Behandelingen die zidovudine bevatten, moeten met bijzondere voorzichtigheid worden gebruikt, aangezien zivovudine en linezolid beide perifere zenuwtoxiciteit kunnen veroorzaken;

   v. Raltegravir in combinatie met nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI's). B. Kan geen interval van 2 weken garanderen tussen de start van IMP en de start van ART, als deze nog niet op ART's zit.

8. Deelgenomen hebben aan andere klinische studies met dosering van onderzoeksgeneesmiddelen binnen 8 weken voorafgaand aan de start van de proef of momenteel ingeschreven zijn in een onderzoeksstudie die behandeling met geneesmiddelen omvat. Proefpersonen die deelnemen aan observationele studies of die in een follow-upperiode zitten van een studie die medicamenteuze therapie omvatte, kunnen in aanmerking komen voor opname.
9. Aanzienlijke hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is.

10. Onderwerpen met het volgende bij Screening:

    1. QTcF-interval op ECG >500 msec. Proefpersonen met QTcF > 450 moeten vóór inschrijving worden besproken met de medische monitor van de sponsor.
    2. Geschiedenis van aanvullende risicofactoren voor Torsade de Pointes (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van Long QT-syndroom);
    3. Klinisch significante ventriculaire aritmieën;
    4. Proefpersonen met andere hartafwijkingen waardoor ze risico lopen op aritmieën, moeten vóór inschrijving worden besproken met de medische monitor van de sponsor. Dergelijke afwijkingen omvatten: Bewijs van ventriculaire pre-excitatie (bijv. Wolff Parkinson White-syndroom); Elektrocardiografisch bewijs van volledig of klinisch significant onvolledig linkerbundeltakblok of rechterbundeltakblok; Bewijs van tweede- of derdegraads hartblok; Intraventriculaire geleidingsvertraging met QRS-duur van meer dan 120 msec.
11. Vrouwen die een positieve zwangerschapstest hebben bij de screening of waarvan al bekend is dat ze zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn een kind te verwekken tijdens het onderzoek of binnen 6 maanden na stopzetting van de behandeling. Mannen die van plan zijn een kind te verwekken tijdens het onderzoek of binnen 6 maanden na stopzetting van de behandeling.
12. Een perifere neuropathie van graad 3 of 4, volgens DMID (bijlage 2). Of proefpersonen met een graad 1 of 2 neuropathie die volgens de onderzoeker waarschijnlijk zal toenemen/verergeren in de loop van het onderzoek.
13. Gelijktijdig gebruik van monoamine-oxidaseremmers (MAO-remmers) of eerder gebruik binnen 2 weken na de opdracht tot behandeling.
14. Gelijktijdig gebruik van serotonerge antidepressiva of eerder gebruik binnen 3 dagen na opdracht tot behandeling als de onderzoeker mogelijke risico's voor het serotoninesyndroom voorziet in combinatie met linezolid.
15. Gelijktijdig gebruik van een geneesmiddel waarvan bekend is dat het het QTc-interval verlengt (inclusief, maar niet beperkt tot, amiodaron, bepridil, chloroquine, chloorpromazine, cisapride, cyclobenzaprine, claritromycine, disopyramide, dofetilide, domperidon, droperidol, erytromycine, fluorchinolonen, halofantrine, haloperidol, ibutilide, levomethadyl, mesoridazine, methadon, pentamidine, pimozide, procaïnamide, kinidine, sotalol, sparfloxacine, thioridazine).
16. Gelijktijdig gebruik van een geneesmiddel waarvan bekend is dat het myelosuppressie veroorzaakt.
17. Gebruik van geneesmiddelen of stoffen binnen 30 dagen voorafgaand aan de dosering waarvan bekend is dat ze sterke remmers of inductoren zijn van cytochroom P450-enzymen (inclusief maar niet beperkt tot kinidine, tyramine, ketoconazol, fluconazol, testosteron, kinine, gestodeen, metyrapon, fenelzine, doxorubicine, troleandomycine cyclobenzaprine, erytromycine, cocaïne, furafylline, cimetidine, dextromethorfan). Er kunnen uitzonderingen worden gemaakt voor proefpersonen die 3 dagen of minder van een van deze geneesmiddelen of stoffen hebben gekregen, als er vóór toediening van IMP een uitwasperiode is geweest die gelijk is aan ten minste 5 halfwaardetijden van dat geneesmiddel of die stof.
18. Proefpersonen kunnen eerder zijn behandeld voor DS/MDR-tbc (met specifieke uitzonderingen voor Bedaquiline en/of linezolid, zoals hieronder vermeld), op voorwaarde dat de behandeling ten minste 3 dagen voorafgaand aan de behandelingsopdracht is/was gestaakt.

19. Proefpersonen mogen niet meer dan 2 weken bedaquiline of linezolid krijgen voorafgaand aan inschrijving/eerste dosis IMP.

    Gebaseerd op laboratoriumafwijkingen

20. Proefpersonen met de volgende toxiciteiten bij screening (labs kunnen worden herhaald) zoals gedefinieerd door de verbeterde Division of Microbiology and Infectious Disease (DMID) volwassen toxiciteitstabel (november 2007):

    1. serumkalium lager dan de ondergrens van normaal voor het laboratorium;
    2. Hemoglobinegehalte graad 2 of hoger (< 8,0 g/dl);
    3. Bloedplaatjes graad 2 of hoger (<75.000/mm3);
    4. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1000/ mm3;

    5. Aspartaataminotransferase (AST)

       Graad 3 of hoger (> 3,0 x ULN) moet worden uitgesloten;

       Groter dan ULN moet worden besproken met en goedgekeurd door de sponsor Medical Monitor

    6. Alanine-aminotransferase

       Graad 3 of hoger (> 3,0 x ULN) moet worden uitgesloten

       groter dan ULN moet worden besproken met en goedgekeurd door de medische monitor van de sponsor;

    7. Totaal bilirubine:

       Graad 3 of hoger (≥2,0 x ULN), of indien ≥1,5 tot 2,0 x ULN wanneer dit gepaard gaat met een verhoging van andere leverfunctietesten (ALT, AST, Alk Phos of GGT);

       1-1,5 x ULN moet worden besproken met en goedgekeurd door de sponsor Medical Monitor

    8. Directe bilirubine:

       Groter dan ULN om uit te sluiten

    9. Serumcreatininegehalte hoger dan 2 keer de bovengrens van normaal
    10. Albumine <32 g/L