Kolmannen vaiheen tutkimus, jossa arvioidaan Bedaquiline Plus PA-824 Plus linetsolidin turvallisuutta ja tehoa potilailla, joilla on lääkeresistentti keuhkotuberkuloosi

Sisällyttämiskriteerit

1. Anna kirjallinen, tietoinen suostumus ennen kaikkia tutkimukseen liittyviä menettelyjä (jos alle 18-vuotias, sisällytä laillisen huoltajan suostumus).
2. Paino ≥35 kg (kevyissä vaatteissa ja ilman kenkiä).
3. Halu ja kyky osallistua ajoitetuille seurantakäynneille ja opiskeluarvioinneille
4. Anna suostumus HIV-testaukseen (jos HIV-testi tehtiin 1 kuukauden sisällä ennen tutkimuksen aloittamista, sitä ei tule toistaa niin kauan kuin asiakirjat voidaan toimittaa [ELISA ja/tai Western Blot]. Jos HIV-status on vahvistettu positiivinen, toista HIV-testiä ei tarvita, jos asiakirjat ovat saatavilla.
5. Mies tai nainen, vähintään 14-vuotias.

6. Potilaat, joilla on jokin seuraavista keuhkotuberkuloositiloista:

   a. XDR-TB kanssa

   i. dokumentoidut viljelypositiiviset tulokset (M.tb.:lle) 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai M.tb. varmistettu ysköksessä molekyylitestin perusteella 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai sen aikana;

   ii. dokumentoitu resistenssi isoniatsidille, rifamysiineille, fluorokinolonille ja injektoitavalle aineelle historiallisesti milloin tahansa tai seulonnan yhteydessä;

   b. MDR-TB, joka on dokumentoitu viljelypositiivisilla tuloksilla (M.tb.:lle) 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai sen aikana, ja dokumentoitu vastetta hoidossa parhaalla saatavilla olevalla hoito-ohjelmalla vähintään 6 kuukauden ajan ennen tutkimusta. ovat noudattaneet hoitoa ja noudattavat jatkossakin tutkimusohjelmaa;

   c. MDR-TB, joka on dokumentoitu viljelypositiivisilla tuloksilla (M.tb.:lle) 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai sen aikana, jotka eivät voi jatkaa toisen linjan lääkehoitoa dokumentoidun intoleranssin vuoksi:

   i. PAS, etionamidi, aminoglykosidit tai fluorokinolonit;

   ii. Nykyinen hoito, jota ei ole lueteltu yllä ja joka tekee tutkijan näkemyksen mukaan tutkimuskelpoiseksi.

7. Rintakehän röntgenkuva (otettu vuoden sisällä ennen seulontaa) vastaa tutkijan mielestä keuhkotuberkuloosia.
8. olla ei-hedelmöittyvä tai käyttää tehokkaita ehkäisymenetelmiä, kuten alla on määritelty:

Ei-hedelmöityspotentiaali:

1. Kohde - ei ole heteroseksuaalisesti aktiivinen tai harjoittaa seksuaalista pidättymistä; tai
2. Nainen Kohde/seksuaalipartneri - molemminpuolinen munanjohdinpoisto, molemminpuolinen munanjohtimien ligataatio ja/tai kohdunpoisto tai hän on ollut postmenopausaalisella kuukautiskierrolla vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan; tai
3. Mies Kohde/seksuaalikumppani - vasektomia tai molemminpuolinen orkideanpoisto vähintään kolme kuukautta ennen seulontaa.

Tehokkaat ehkäisymenetelmät:

Kaksoisehkäisymenetelmää tulee käyttää seuraavasti:

1. Kaksoisestemenetelmä, joka voi sisältää kaksi seuraavista: mieskondomi, pallea, kohdunkaulan korkki tai naisten kondomi (miesten ja naisten kondomeja ei tule käyttää yhdessä); tai
2. Estemenetelmä (jokin edellä mainituista) yhdistettynä hormonipohjaisiin ehkäisyvälineisiin tai naisen kohdunsisäiseen laitteeseen.
3. ja ovat valmiita jatkamaan ehkäisymenetelmien harjoittamista koko hoidon ajan ja 6 kuukauden ajan (sekä mies- että naispotilaat) viimeisen tutkimuslääkitysannoksen tai tutkimuslääkityksen keskeyttämisen jälkeen, jos hoito lopetetaan ennenaikaisesti.

Huomautus: Pelkästään hormonipohjainen ehkäisy ei välttämättä ole luotettava tutkimuslääkkeitä käytettäessä. siksi naispotilaat tai miespuolisten koehenkilöiden naispuoliset kumppanit eivät voi käyttää pelkästään hormonipohjaisia ​​ehkäisyvalmisteita raskauden estämiseksi.

Poissulkemiskriteerit Lääketieteellinen historia

1. Mikä tahansa tutkijan mielestä sairaus (eli epävakaa sairaus, kuten hallitsematon diabetes tai kardiomyopatia, keuhkojen ulkopuolinen tuberkuloosi, joka vaatii pidennettyä hoitoa), jossa tutkimukseen osallistuminen vaarantaisi tutkittavan hyvinvoinnin tai estäisi, rajoittaisi tai hämmennä protokollan mukaisia ​​arviointeja .
2. Alkoholin tai laittomien huumeiden väärinkäyttö, joka tutkijan näkemyksen mukaan vaarantaisi koehenkilön turvallisuuden tai kyvyn selviytyä kaikista protokollakohtaisista käynneistä ja arvioinneista.
3. Tutkijan arvion mukaan potilaan ei odoteta selviävän hengissä yli 12 viikkoa.
4. Karnofsky-pisteet < 50 30 päivän sisällä ennen tuloa.
5. Painoindeksi (BMI) < 17 kg/m²
6. Aiempi allergia tai tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai vastaaville aineille.

7. HIV-infektoituneet kohteet, joiden CD4+-määrä on ≤ 50 solua/μl; HIV-tartunnan saaneille koehenkilöille, joiden CD4+-määrä > 50 solua/μl;

   a. Tällä hetkellä hoidetaan antiretroviraalisella hoidolla (ART), joka ei ole yhteensopiva sallittujen ART-lääkkeiden kanssa ja jota ei pidetä sopivana ehdokkaana vaihtamiselle sallittuun ARV-hoitoon, tai se on aloitettava. Esimerkkejä sallitusta hoidosta ovat seuraavat, mutta eivät rajoitu niihin. Jos sinulla on kysyttävää, keskustele Sponsor Medical Monitorin kanssa sopivan ARV-hoidon vahvistamiseksi.

   i. Nevirapiiniin perustuva hoito-ohjelma, joka koostuu nevirapiinista yhdessä minkä tahansa NRTI:n kanssa;

   ii. Lopinaviiri/ritonaviiri (Aluvia™) -hoito, joka koostuu lopinaviiri/ritonaviiri (Aluvia™) -yhdistelmästä minkä tahansa NRTI:n kanssa;

   iii. Tenofoviiri/lamivudiini/abakaviiri-yhdistelmää tulee harkita potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta, jotta voidaan puuttua idovudiinin ja linetsolidin myelosuppressioon kohdistuvaan ristiintoksisuuteen.

   iv. Vaihtoehtoinen hoito-ohjelma, jota voidaan harkita, jos edellä mainitut eivät ole sopivia, on kolminkertaisiin nukleosidaasikäänteiskopioijaentsyymin estäjiin (NRTI) perustuva hoito-ohjelma, joka koostuu tsidovudiinista, lamivudiinista ja abakaviirista, ja sitä voidaan käyttää varoen. Tsidovudiinia sisältäviä hoito-ohjeita tulee käyttää erityisen varoen, sillä zivovudiini ja linetsolidi voivat molemmat aiheuttaa ääreishermotoksisuutta.

   v. Raltegraviiri yhdessä nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjien (NRTI) kanssa. b. Ei voida taata kahden viikon taukoa IMP:n aloittamisen ja ART:n aloittamisen välillä, ellei jo ole ART:illa.

8. Hän on osallistunut muihin kliinisiin tutkimuksiin tutkimusaineiden annostelulla 8 viikon aikana ennen tutkimuksen aloittamista tai tällä hetkellä mukana tutkimustutkimuksessa, joka sisältää hoitoa lääkeaineilla. Koehenkilöt, jotka osallistuvat havainnointitutkimuksiin tai jotka ovat lääkehoitoa sisältävän tutkimuksen seurantajaksossa, voidaan harkita mukaan ottamista.
9. Merkittävä sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä.

10. Aiheet, joilla on seuraavat asiat seulonnassa:

    1. QTcF-väli EKG:ssä >500 ms. Koehenkilöistä, joiden QTcF > 450, on keskusteltava sponsorin lääkärin kanssa ennen ilmoittautumista.
    2. Muiden torsade de pointesin riskitekijöiden historia (esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, pitkä QT-oireyhtymä suvussa);
    3. Kliinisesti merkittävät kammiorytmihäiriöt;
    4. Potilaista, joilla on muita sydämen poikkeavuuksia, jotka voivat aiheuttaa rytmihäiriöiden riskin, on keskusteltava sponsorin lääkärin kanssa ennen ilmoittautumista. Tällaisia ​​poikkeavuuksia ovat: Todisteet kammioiden esiherätyksestä (esim. Wolff Parkinson Whiten oireyhtymä); Elektrokardiografinen näyttö täydellisestä tai kliinisesti merkittävästä epätäydellisestä vasemman nipun haarakatkosesta tai oikeanpuoleisesta haarakatkosta; Todisteet toisen tai kolmannen asteen sydäntukosta; Intraventrikulaarinen johtumisviive QRS-kestolla yli 120 ms.
11. Naiset, joiden raskaustesti on positiivinen seulonnassa tai joiden tiedetään jo olevan raskaana, imettävät tai suunnittelevat lapsen raskautta tutkimuksen aikana tai 6 kuukauden sisällä hoidon lopettamisesta. Miehet, jotka suunnittelevat raskautta tutkimuksen aikana tai 6 kuukauden sisällä hoidon lopettamisesta.
12. Asteen 3 tai 4 perifeerinen neuropatia DMID:n mukaan (liite 2). Tai koehenkilöt, joilla on 1. tai 2. asteen neuropatia, joka tutkijan mielestä todennäköisesti etenee/pahenee tutkimuksen aikana.
13. Monoamiinioksidaasin estäjien (MAOI) samanaikainen käyttö tai aikaisempi käyttö 2 viikon sisällä hoitomääräyksestä.
14. Serotonergisten masennuslääkkeiden samanaikainen käyttö tai aikaisempi käyttö 3 vuorokauden sisällä hoidon määräyksestä, jos tutkija ennakoi serotoniinioireyhtymän mahdollisia riskejä yhdistettynä linetsolidin kanssa.
15. Minkä tahansa lääkkeen, jonka tiedetään pidentävän QTc-aikaa (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, amiodaroni, bepridiili, klorokiini, klooripromatsiini, sisapridi, syklobentsapriini, klaritromysiini, disopyramidi, dofetilidi, domperidoni, droperidoli, erytromysiini, halbuperidolinitrioloni, halbuperidolini, halokindoltrilooni, samanaikainen käyttö levometadyyli, mesoridatsiini, metadoni, pentamidiini, pimotsidi, prokaiiniamidi, kinidiini, sotaloli, sparfloksasiini, tioridatsiini).
16. Minkä tahansa lääkkeen, jonka tiedetään aiheuttavan myelosuppressiota, samanaikainen käyttö.
17. Sellaisten lääkkeiden tai aineiden käyttö 30 päivän aikana ennen annostelua, jonka tiedetään olevan vahvoja sytokromi P450 -entsyymien estäjiä tai indusoijia (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta kinidiini, tyramiini, ketokonatsoli, flukonatsoli, testosteroni, kiniini, gestodeeni, metyraponi, fenelsiini, troksoraanidombisiini syklobentsapriini, erytromysiini, kokaiini, furafylliini, simetidiini, dekstrometorfaani). Poikkeuksia voidaan tehdä potilaille, jotka ovat saaneet 3 päivää tai vähemmän jotakin näistä lääkkeistä tai aineista, jos ennen IMP:n antamista on ollut huuhtoutumisaika, joka vastaa vähintään viittä kyseisen lääkkeen tai aineen puoliintumisaikaa.
18. Potilaita on saatettu aiemmin hoitaa DS/MDR-TB:n vuoksi (joihin kuuluu erityisiä poikkeuksia bedakiliinille ja/tai linetsolidille, kuten alla mainitaan) edellyttäen, että hoito lopetetaan tai lopetettiin vähintään 3 päivää ennen hoidon määräämistä.

19. Koehenkilöt eivät saa saada bedakiliinia tai linetsolidia kauempaa kuin 2 viikkoa ennen IMP:n rekisteröintiä/ensimmäistä annosta.

    Perustuu laboratoriopoikkeamiin

20. Koehenkilöt, joilla on seuraavat myrkyllisyydet seulonnassa (laboratoriot voidaan toistaa) parannetun mikrobiologian ja tartuntatautiosaston (DMID) aikuisten toksisuustaulukon (marraskuu 2007) mukaisesti:

    1. seerumin kaliumpitoisuus pienempi kuin laboratorion normaalin alaraja;
    2. Hemoglobiinitaso 2 tai korkeampi (< 8,0 g/dl);
    3. Verihiutaleet luokka 2 tai suurempi (<75 000/mm3);
    4. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) < 1000/mm3;

    5. Aspartaattiaminotransferaasi (AST)

       Aste 3 tai korkeampi (> 3,0 x ULN) jätetään pois;

       Yli ULN-arvosta on keskusteltava sponsorin Medical Monitorin kanssa ja sen on hyväksyttävä

    6. Alaniiniaminotransferaasi

       Aste 3 tai suurempi (> 3,0 x ULN) jätetään pois

       suurempi kuin ULN on keskusteltava toimeksiantajan lääketieteellisen monitorin kanssa ja hänen on hyväksyttävä se;

    7. Kokonaisbilirubiini:

       Aste 3 tai suurempi (≥2,0 x ULN), tai jos ≥1,5 - 2,0 x ULN, kun siihen liittyy kohonnut muu maksan toimintakoe (ALT, AST, Alk Phos tai GGT);

       1-1,5 x ULN on keskusteltava sponsorin Medical Monitorin kanssa ja sen on hyväksyttävä

    8. Suora bilirubiini:

       Suurempi kuin ULN jätettävä pois

    9. Seerumin kreatiniinitaso yli 2 kertaa normaalin ylärajan
    10. Albumiini <32 g/l