Uno studio di fase 3 che valuta la sicurezza e l'efficacia di Bedaquiline Plus PA-824 Plus Linezolid in soggetti con tubercolosi polmonare resistente ai farmaci

Criterio di inclusione

1. Fornire il consenso scritto e informato prima di tutte le procedure relative al processo (se minore di 18 anni, includere il consenso del tutore legale).
2. Peso corporeo ≥35 kg (in abiti leggeri e senza scarpe).
3. Disponibilità e capacità di partecipare a visite di follow-up programmate e sottoporsi a valutazioni di studio
4. Fornire il consenso al test HIV (se un test HIV è stato eseguito entro 1 mese prima dell'inizio della sperimentazione, non dovrebbe essere ripetuto fino a quando la documentazione può essere fornita [ELISA e/o Western Blot]. Se lo stato dell'HIV è un positivo noto confermato, non è necessario ripetere il test dell'HIV, a condizione che sia disponibile la documentazione.
5. Maschio o femmina, di età pari o superiore a 14 anni.

6. Soggetti con una delle seguenti condizioni di tubercolosi polmonare:

   UN. XDR-TB con

   io. coltura positiva documentata (per M.tb.) entro 3 mesi prima dello screening o M.tb. confermato nell'espettorato sulla base del test molecolare entro 3 mesi prima o durante lo screening;

   ii. resistenza documentata a isoniazide, rifamicine, un fluorochinolone e un iniettabile storicamente in qualsiasi momento o allo screening;

   B. MDR-TB documentata da risultati positivi alla coltura (per M.tb.) entro 3 mesi prima o allo screening con mancata risposta documentata al trattamento con il miglior regime disponibile per 6 mesi o più prima dell'arruolamento che secondo l'opinione dello sperimentatore sono stati aderenti al trattamento e aderiranno al regime in studio;

   C. MDR-TB documentata da risultati colturali positivi (per M.tb.) entro 3 mesi prima o durante lo screening che non sono in grado di continuare il regime farmacologico di seconda linea a causa di un'intolleranza documentata a:

   io. PAS, etionamide, aminoglicosidi o fluorochinoloni;

   ii. Trattamento attuale non elencato sopra che rende il soggetto idoneo per lo studio secondo l'opinione dello sperimentatore.

7. Immagine radiografica del torace (scattata entro un anno prima dello screening) coerente con tubercolosi polmonare secondo l'opinione dello sperimentatore.
8. Essere in età non fertile o utilizzare metodi efficaci di controllo delle nascite, come definito di seguito:

Potenziale non fertile:

1. Soggetto - non eterosessuale attivo o pratica l'astinenza sessuale; O
2. Soggetto di sesso femminile/partner sessuale - ovariectomia bilaterale, legatura delle tube bilaterale e/o isterectomia o è stato in postmenopausa con una storia di assenza di mestruazioni per almeno 12 mesi consecutivi; O
3. Soggetto di sesso maschile/partner sessuale - vasectomizzato o sottoposto a orchiectomia bilaterale almeno tre mesi prima dello screening.

Metodi contraccettivi efficaci:

Deve essere utilizzato un doppio metodo contraccettivo come segue:

1. Metodo a doppia barriera che può includere 2 dei seguenti elementi: preservativo maschile, diaframma, cappuccio cervicale o preservativo femminile (i preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme); O
2. Metodo di barriera (uno dei precedenti) combinato con contraccettivi a base di ormoni o dispositivo intrauterino per il soggetto/partner di sesso femminile;
3. e sono disposti a continuare a praticare metodi di controllo delle nascite durante il trattamento e per 6 mesi (soggetti sia maschi che femmine) dopo l'ultima dose del farmaco in studio o l'interruzione del farmaco in studio in caso di interruzione prematura.

Nota: la sola contraccezione a base di ormoni potrebbe non essere affidabile durante l'assunzione di medicinali sperimentali; pertanto, i contraccettivi a base di ormoni da soli non possono essere utilizzati da Soggetti di sesso femminile o da partner di Soggetti di sesso maschile per prevenire la gravidanza.

Criteri di esclusione Anamnesi

1. Qualsiasi condizione secondo l'opinione dello sperimentatore (ad esempio, una malattia instabile come diabete o cardiomiopatia incontrollata, tubercolosi extrapolmonare che richiede un trattamento prolungato), in cui la partecipazione allo studio comprometterebbe il benessere del soggetto o impedirebbe, limiterebbe o confonderebbe le valutazioni specificate dal protocollo .
2. Abuso di alcol o droghe illegali, che a parere dell'investigatore comprometterebbe la sicurezza o la capacità dei soggetti di seguire tutte le visite e le valutazioni specificate dal protocollo.
3. A giudizio dello sperimentatore, non si prevede che il paziente sopravviva per più di 12 settimane.
4. Punteggio Karnofsky <50 entro 30 giorni prima dell'ingresso.
5. Indice di massa corporea (BMI) < 17 kg/m²
6. Storia di allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei medicinali sperimentali o sostanze correlate.

7. Soggetti con infezione da HIV con conta CD4+ ≤ 50 cellule/μL; Per soggetti con infezione da HIV con conta dei CD4+ >50 cellule/μL;

   UN. Attualmente trattato con o dovrà iniziare una terapia antiretrovirale (ART) che non è compatibile con gli ART consentiti e non è considerato un candidato appropriato per il passaggio a un regime di ARV consentito. Esempi di trattamenti consentiti includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, quanto segue. In caso di domande, discutere con lo Sponsor Medical Monitor per la conferma del regime ARV appropriato.

   io. Regime a base di nevirapina costituito da nevirapina in combinazione con qualsiasi NRTI;

   ii. Regime basato su lopinavir/ritonavir (Aluvia™) costituito da lopinavir/ritonavir (Aluvia™) in combinazione con qualsiasi NRTI;

   iii. La combinazione di tenofovir/lamivudina/abacavir deve essere presa in considerazione nei pazienti con funzionalità renale normale per affrontare la tossicità crociata da mielosoppressione di idovudina e linezolid;

   iv. Un regime alternativo che può essere preso in considerazione se quanto sopra non è appropriato è un regime a base di inibitori della tripla nucleosidasi trascrittasi inversa (NRTI) costituito da zidovudina, lamivudina e abacavir che può essere usato con cautela. I regimi che includono la zidovudina devono essere usati con particolare cautela in quanto zivovudina e linezolid possono entrambi causare tossicità dei nervi periferici;

   v. Raltegravir in combinazione con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI). B. Non è possibile garantire un intervallo di 2 settimane tra l'inizio di IMP e l'inizio di ART, se non già in ART.

8. Aver partecipato ad altri studi clinici con somministrazione di agenti sperimentali entro 8 settimane prima dell'inizio della sperimentazione o attualmente arruolato in uno studio sperimentale che include il trattamento con agenti medicinali. I soggetti che stanno partecipando a studi osservazionali o che sono in un periodo di follow-up di uno studio che includeva la terapia farmacologica possono essere presi in considerazione per l'inclusione.
9. Aritmia cardiaca significativa che richiede farmaci.

10. Soggetti con quanto segue allo Screening:

    1. Intervallo QTcF all'ECG >500 msec. I soggetti con QTcF> 450 devono essere discussi con il monitor medico dello sponsor prima dell'arruolamento.
    2. Anamnesi di ulteriori fattori di rischio per torsione di punta (ad es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo);
    3. Aritmie ventricolari clinicamente significative;
    4. I soggetti con altre anomalie cardiache che possono metterli a rischio di aritmie devono essere discussi con il monitor medico sponsor prima dell'arruolamento. Tali anomalie includono: Evidenza di preeccitazione ventricolare (per es., sindrome di Wolff Parkinson White); Evidenza elettrocardiografica di blocco di branca sinistro completo o clinicamente incompleto o blocco di branca destro; Evidenza di blocco cardiaco di secondo o terzo grado; Ritardo di conduzione intraventricolare con durata del QRS superiore a 120 msec.
11. - Donne che hanno un test di gravidanza positivo allo Screening o che sono già note per essere incinte, che allattano o che stanno pianificando di concepire un bambino durante lo studio o entro 6 mesi dall'interruzione del trattamento. - Maschi che intendono concepire un bambino durante lo studio o entro 6 mesi dall'interruzione del trattamento.
12. Una neuropatia periferica di Grado 3 o 4, secondo DMID (Appendice 2). Oppure, soggetti con una neuropatia di Grado 1 o 2 che potrebbe progredire/peggiorare nel corso dello studio, secondo l'opinione dello sperimentatore.
13. Uso concomitante di inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) o uso precedente entro 2 settimane dall'assegnazione del trattamento.
14. Uso concomitante di antidepressivi serotoninergici o uso precedente entro 3 giorni dall'assegnazione del trattamento se lo sperimentatore prevede potenziali rischi per la sindrome serotoninergica quando combinato con linezolid.
15. Uso concomitante di qualsiasi farmaco noto per prolungare l'intervallo QTc (inclusi, ma non limitati a, amiodarone, bepridil, clorochina, clorpromazina, cisapride, ciclobenzaprina, claritromicina, disopiramide, dofetilide, domperidone, droperidolo, eritromicina, fluorochinoloni, alofantrina, aloperidolo, ibutilide, levometadil, mesoridazina, metadone, pentamidina, pimozide, procainamide, chinidina, sotalolo, sparfloxacina, tioridazina).
16. Uso concomitante di qualsiasi farmaco noto per indurre mielosoppressione.
17. Uso di farmaci o sostanze nei 30 giorni precedenti la somministrazione noti per essere forti inibitori o induttori degli enzimi del citocromo P450 (compresi ma non limitati a chinidina, tiramina, ketoconazolo, fluconazolo, testosterone, chinino, gestodene, metirapone, fenelzina, doxorubicina, troleandomicina , ciclobenzaprina, eritromicina, cocaina, furafillina, cimetidina, destrometorfano). Possono essere fatte eccezioni per i soggetti che hanno ricevuto 3 giorni o meno di uno di questi farmaci o sostanze, se c'è stato un periodo di wash-out prima della somministrazione di IMP equivalente ad almeno 5 emivite di quel farmaco o sostanza.
18. I soggetti possono essere stati precedentemente trattati per DS/MDR-TB (con eccezioni specifiche per bedaquilina e/o linezolid come indicato di seguito) a condizione che il trattamento sia/sia stato interrotto almeno 3 giorni prima dell'assegnazione del trattamento.

19. I soggetti non devono ricevere più di 2 settimane di bedaquilina o linezolid prima dell'arruolamento/prima dose di IMP.

    Sulla base di anomalie di laboratorio

20. Soggetti con le seguenti tossicità allo screening (i laboratori possono essere ripetuti) come definito dalla tabella di tossicità per adulti della Divisione avanzata di microbiologia e malattie infettive (DMID) (novembre 2007):

    1. potassio sierico inferiore al limite inferiore della norma per il laboratorio;
    2. Livello di emoglobina di grado 2 o superiore (< 8,0 g/dL);
    3. Piastrine di grado 2 o superiore (<75.000/mm3);
    4. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1000/mm3;

    5. Aspartato aminotransferasi (AST)

       Grado 3 o superiore (> 3,0 x ULN) da escludere;

       I valori superiori a ULN devono essere discussi e approvati dallo sponsor Medical Monitor

    6. Alanina aminotransferasi

       Grado 3 o superiore (> 3,0 x ULN) da escludere

       superiore all'ULN deve essere discusso e approvato dal monitor medico dello sponsor;

    7. Bilirubina totale:

       Grado 3 o superiore (≥2,0 x ULN), o se ≥1,5 fino a 2,0 x ULN se accompagnato da un aumento di altri test di funzionalità epatica (ALT, AST, Alk Phos o GGT);

       1-1,5 x ULN deve essere discusso e approvato dallo sponsor Medical Monitor

    8. Bilirubina diretta:

       Superiore a ULN da escludere

    9. Livello di creatinina sierica superiore a 2 volte il limite superiore della norma
    10. Albumina <32 g/L