Et fase 3-studie, der vurderer sikkerheden og effektiviteten af ​​Bedaquiline Plus PA-824 Plus Linezolid hos forsøgspersoner med lægemiddelresistent lungetuberkulose

Inklusionskriterier

1. Giv skriftligt, informeret samtykke forud for alle retssagsrelaterede procedurer (hvis under 18, inkluder samtykke fra værge).
2. Kropsvægt på ≥35 kg (i let tøj og uden sko).
3. Vilje og evne til at deltage i planlagte opfølgningsbesøg og gennemgå studievurderinger
4. Giv samtykke til HIV-testning (hvis en HIV-test blev udført inden for 1 måned før forsøgets start, bør den ikke gentages, så længe der kan fremlægges dokumentation [ELISA og/eller Western Blot]. Hvis HIV-status er en bekræftet, kendt positiv, er gentagen HIV-test ikke nødvendig, forudsat at dokumentation er tilgængelig.
5. Mand eller kvinde, i alderen 14 år eller derover.

6. Personer med en af ​​følgende lunge-TB-tilstande:

   en. XDR-TB med

   jeg. dokumenterede dyrkningspositive (for M.tb.) resultater inden for 3 måneder før screening eller M.tb. bekræftet i sputum baseret på molekylær test inden for 3 måneder før eller ved screening;

   ii. dokumenteret resistens over for isoniazid, rifamyciner, en fluorquinolon og en injicerbar historisk til enhver tid eller ved screening;

   b. MDR-TB dokumenteret ved dyrkningspositive resultater (for M.tb.) inden for 3 måneder før eller ved screening med dokumenteret manglende respons på behandling med det bedst tilgængelige regime i 6 måneder eller mere før indskrivning, som efter investigators mening har været adhærent til behandling og vil være adhærent til undersøgelsesregimen;

   c. MDR-TB dokumenteret ved dyrkningspositive (for M.tb.) resultater inden for 3 måneder før eller ved screening, som ikke er i stand til at fortsætte andenlinjebehandlingen på grund af en dokumenteret intolerance over for:

   jeg. PAS, ethionamid, aminoglycosider eller fluorquinoloner;

   ii. Nuværende behandling, der ikke er angivet ovenfor, gør forsøgspersonen kvalificeret til undersøgelsen efter investigators mening.

7. Røntgenbillede af thorax (taget inden for et år før screening) i overensstemmelse med lunge-TB efter investigatorens mening.
8. Være i ikke-fertil alder eller bruge effektive præventionsmetoder som defineret nedenfor:

Ikke-fertilitet:

1. Subjekt - ikke heteroseksuelt aktiv eller praktiserer seksuel afholdenhed; eller
2. Kvinde/seksuel partner - bilateral ooforektomi, bilateral tubal ligering og/eller hysterektomi eller har været postmenopausal med en historie uden menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder; eller
3. Mandlig forsøgsperson/seksuel partner - vasektomieret eller har fået foretaget en bilateral orkidektomi mindst tre måneder før screening.

Effektive præventionsmetoder:

En dobbelt præventionsmetode bør anvendes som følger:

1. Dobbeltbarrieremetode, som kan omfatte 2 af følgende: et kondom til mænd, mellemgulv, cervikal hætte eller kvindekondom (kondomer til mænd og kvinder bør ikke bruges sammen); eller
2. Barrieremetode (en af ​​ovenstående) kombineret med hormonbaserede svangerskabsforebyggende midler eller en intrauterin enhed til den kvindelige subjekt/partner;
3. og er villige til at fortsætte med at praktisere præventionsmetoder under hele behandlingen og i 6 måneder (både mandlige og kvindelige forsøgspersoner) efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin eller seponering af undersøgelsesmedicin i tilfælde af for tidlig seponering.

Bemærk: Hormonbaseret prævention alene er muligvis ikke pålidelig, når der tages forsøgslægemidler; Derfor kan hormonbaserede præventionsmidler ikke alene bruges af kvindelige forsøgspersoner eller kvindelige partnere til mandlige forsøgspersoner for at forhindre graviditet.

Udelukkelseskriterier Sygehistorie

1. Enhver tilstand efter investigators mening (dvs. en ustabil sygdom såsom ukontrolleret diabetes eller kardiomyopati, ekstrapulmonal TB, der kræver forlænget behandling), hvor deltagelse i forsøget ville kompromittere forsøgspersonens velbefindende eller forhindre, begrænse eller forvirre protokolspecificerede vurderinger .
2. Misbrug af alkohol eller ulovlige stoffer, som efter efterforskerens mening ville kompromittere forsøgspersonernes sikkerhed eller evne til at følge op på alle protokolspecificerede besøg og evalueringer.
3. Efter efterforskerens vurdering forventes patienten ikke at overleve i mere end 12 uger.
4. Karnofsky-score < 50 inden for 30 dage før indrejse.
5. Body Mass Index (BMI) < 17 kg/m²
6. Anamnese med allergi eller kendt overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinske lægemidler eller relaterede stoffer.

7. HIV-inficerede forsøgspersoner med et CD4+-tal ≤ 50 celler/μL; For HIV-inficerede forsøgspersoner med et CD4+-tal >50 celler/μL;

   en. I øjeblikket behandlet med eller vil have behov for at påbegynde antiretroviral behandling (ART), som ikke er kompatibel med de tilladte ART'er og ikke anses for at være en passende kandidat til at skifte til et regime af ARV'er, som er tilladt. Eksempler på tilladt behandling omfatter, men er ikke begrænset til, følgende. Hvis der er spørgsmål, skal du diskutere med sponsorens medicinske monitor for bekræftelse af passende ARV-kur.

   jeg. Nevirapinbaseret regime bestående af nevirapin i kombination med NRTI'er;

   ii. Lopinavir/ritonavir (Aluvia™) baseret regime bestående af lopinavir/ritonavir (Aluvia™) i kombination med eventuelle NRTI'er;

   iii. Kombinationen af ​​tenofovir/lamivudin/abacavir bør overvejes hos patienter med normal nyrefunktion for at behandle myelosuppression krydstoksicitet af idovudin og linezolid;

   iv. Et alternativt regime, der kan overvejes, hvis ovenstående ikke er passende, er en tripel nukleosidase revers transkriptasehæmmer (NRTI) baseret regime bestående af zidovudin, lamivudin og abacavir, som kan anvendes med forsigtighed. Kurser inklusive zidovudin bør anvendes med særlig forsigtighed, da zivovudin og linezolid begge kan forårsage perifer nervetoksicitet;

   v. Raltegravir i kombination med nukleosid revers transkriptasehæmmere (NRTI'er). b. Kan ikke sikre et 2-ugers interval mellem påbegyndelse af IMP og starten af ​​ART, hvis det ikke allerede er på ART.

8. At have deltaget i andre kliniske undersøgelser med dosering af forsøgsmidler inden for 8 uger før forsøgsstart eller aktuelt deltaget i en undersøgelse, der inkluderer behandling med lægemidler. Forsøgspersoner, der deltager i observationsstudier, eller som er i en opfølgningsperiode af et forsøg, der omfattede lægemiddelbehandling, kan overvejes til inklusion.
9. Betydelig hjertearytmi, der kræver medicin.

10. Emner med følgende ved screening:

    1. QTcF-interval på EKG >500 msek. Forsøgspersoner med QTcF > 450 skal diskuteres med sponsorens medicinske monitor før tilmelding.
    2. Anamnese med yderligere risikofaktorer for Torsade de Pointes (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med lang QT-syndrom);
    3. Klinisk signifikante ventrikulære arytmier;
    4. Personer med andre hjerteabnormaliteter, der kan give dem risiko for arytmier, skal diskuteres med sponsorens medicinske monitor før tilmelding. Sådanne abnormiteter indbefatter: Bevis på ventrikulær præ-excitation (f.eks. Wolff Parkinson Whites syndrom); Elektrokardiografisk bevis for fuldstændig eller klinisk signifikant ufuldstændig venstre grenblok eller højre grenblok; Bevis på anden eller tredje grads hjerteblokade; Intraventrikulær ledningsforsinkelse med QRS-varighed mere end 120 msek.
11. Kvinder, der har en positiv graviditetstest ved screening eller allerede vides at være gravide, ammende eller planlægger at blive gravide under undersøgelsen eller inden for 6 måneder efter behandlingens ophør. Mænd, der planlægger at undfange et barn under undersøgelsen eller inden for 6 måneder efter behandlingens ophør.
12. En perifer neuropati af grad 3 eller 4, ifølge DMID (bilag 2). Eller forsøgspersoner med en grad 1 eller 2 neuropati, som sandsynligvis vil udvikle sig/forværres i løbet af undersøgelsen, efter investigatorens mening.
13. Samtidig brug af monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere) eller tidligere brug inden for 2 uger efter behandlingstildeling.
14. Samtidig brug af serotonerge antidepressiva eller tidligere brug inden for 3 dage efter behandlingstildeling, hvis Investigator forudser potentielle risici for serotonergt syndrom i kombination med linezolid.
15. Samtidig brug af ethvert lægemiddel, der vides at forlænge QTc-intervallet (inklusive, men ikke begrænset til, amiodaron, bepridil, chloroquin, chlorpromazin, cisaprid, cyclobenzaprin, clarithromycin, disopyramid, dofetilid, domperidon, droperidol, erythroquinolocin, haloferianolocin, ifluoroquinolocin, levometadyl, mesoridazin, metadon, pentamidin, pimozid, procainamid, quinidin, sotalol, sparfloxacin, thioridazin).
16. Samtidig brug af ethvert lægemiddel, der vides at inducere myelosuppression.
17. Brug af lægemidler eller stoffer inden for 30 dage før dosering, der vides at være stærke hæmmere eller inducere af cytochrom P450-enzymer (herunder, men ikke begrænset til, quinidin, tyramin, ketoconazol, fluconazol, testosteron, kinin, gestoden, metyrapone, phenelrubicin, troxodomyrubicin, cyclobenzaprin, erythromycin, kokain, furafyllin, cimetidin, dextromethorphan). Undtagelser kan gøres for forsøgspersoner, der har modtaget 3 dage eller mindre af et af disse lægemidler eller stoffer, hvis der har været en udvaskningsperiode før administration af IMP svarende til mindst 5 halveringstider af det pågældende lægemiddel eller stof.
18. Forsøgspersoner kan tidligere være blevet behandlet for DS/MDR-TB (med specifikke undtagelser for Bedaquilin og/eller linezolid som angivet nedenfor), forudsat at behandlingen er/blev afbrudt mindst 3 dage før behandlingstildelingen.

19. Forsøgspersoner bør ikke modtage mere end 2 uger med bedaquilin eller linezolid før optagelse/første dosis IMP.

    Baseret på laboratorieabnormiteter

20. Forsøgspersoner med følgende toksiciteter ved screening (laboratorier kan gentages) som defineret af den udvidede afdeling for mikrobiologi og infektionssygdomme (DMID) toksicitetstabel for voksne (november 2007):

    1. serumkalium mindre end den nedre normalgrænse for laboratoriet;
    2. Hæmoglobinniveau grad 2 eller højere (< 8,0 g/dL);
    3. Blodplader grad 2 eller højere (<75.000/mm3);
    4. Absolut neutrofiltal (ANC) < 1000/mm3;

    5. Aspartataminotransferase (AST)

       Grad 3 eller højere (> 3,0 x ULN) skal udelukkes;

       Større end ULN skal diskuteres med og godkendes af sponsoren Medical Monitor

    6. Alanin aminotransferase

       Grad 3 eller højere (> 3,0 x ULN) skal udelukkes

       større end ULN skal diskuteres med og godkendes af sponsorens medicinske monitor;

    7. Total bilirubin:

       Grad 3 eller højere (≥2,0 x ULN), eller hvis ≥1,5 op til 2,0 x ULN, når det ledsages af en stigning i andre leverfunktionsprøver (ALT, AST, Alk Phos eller GGT);

       1-1,5 x ULN skal diskuteres med og godkendes af sponsoren Medical Monitor

    8. Direkte bilirubin:

       Større end ULN skal udelukkes

    9. Serumkreatininniveau større end 2 gange øvre normalgrænse
    10. Albumin <32 g/L