Um estudo de fase 3 avaliando a segurança e a eficácia de Bedaquiline Plus PA-824 Plus Linezolid em indivíduos com tuberculose pulmonar resistente a medicamentos

Critério de inclusão

1. Forneça consentimento informado por escrito antes de todos os procedimentos relacionados ao estudo (se for menor de 18 anos, inclua o consentimento do responsável legal).
2. Peso corporal ≥35 kg (com roupas leves e sem sapatos).
3. Vontade e capacidade de comparecer às consultas de acompanhamento agendadas e passar por avaliações do estudo
4. Fornecer consentimento para o teste de HIV (se um teste de HIV foi realizado dentro de 1 mês antes do início do estudo, ele não deve ser repetido, desde que a documentação possa ser fornecida [ELISA e/ou Western Blot]. Se o status de HIV for um positivo conhecido confirmado, o teste de HIV repetido não é necessário, desde que a documentação esteja disponível.
5. Masculino ou feminino, com idade igual ou superior a 14 anos.

6. Indivíduos com uma das seguintes condições de tuberculose pulmonar:

   a. XDR-TB com

   eu. resultados de cultura positivos documentados (para M.tb.) dentro de 3 meses antes da triagem ou M.tb. confirmado no escarro com base no teste molecular dentro de 3 meses antes ou na triagem;

   ii. resistência documentada a isoniazida, rifamicinas, uma fluoroquinolona e um injetável historicamente a qualquer momento ou na triagem;

   b. MDR-TB documentada por resultados positivos de cultura (para M.tb.) dentro de 3 meses antes ou na triagem com não resposta documentada ao tratamento com o melhor regime disponível por 6 meses ou mais antes da inscrição que, na opinião do Investigador aderiram ao tratamento e aderirão ao esquema do estudo;

   c. MDR-TB documentada por resultados de cultura positiva (para M.tb.) dentro de 3 meses antes ou na triagem que são incapazes de continuar o regime medicamentoso de segunda linha devido a uma intolerância documentada a:

   eu. PAS, etionamida, aminoglicosídeos ou fluoroquinolonas;

   ii. Tratamento atual não listado acima que torna o sujeito elegível para o estudo na opinião do Investigador.

7. Imagem de radiografia de tórax (tirada um ano antes da triagem) consistente com TB pulmonar na opinião do investigador.
8. Não ter potencial para engravidar ou usar métodos eficazes de controle de natalidade, conforme definido abaixo:

Potencial não fértil:

1. Sujeito - não é heterossexual ou pratica abstinência sexual; ou
2. Mulher/parceira sexual - ooforectomia bilateral, laqueadura bilateral e/ou histerectomia ou pós-menopausa com história de ausência de menstruação por pelo menos 12 meses consecutivos; ou
3. Indivíduo do sexo masculino/parceiro sexual - vasectomizado ou teve uma orquidectomia bilateral no mínimo três meses antes da triagem.

Métodos eficazes de controle de natalidade:

Um método contraceptivo duplo deve ser usado da seguinte forma:

1. Método de barreira dupla que pode incluir 2 dos seguintes: preservativo masculino, diafragma, capuz cervical ou preservativo feminino (preservativos masculinos e femininos não devem ser usados ​​juntos); ou
2. Método de barreira (um dos acima) combinado com contraceptivos à base de hormônios ou um dispositivo intra-uterino para o Sujeito/parceira do sexo feminino;
3. e estão dispostos a continuar praticando métodos de controle de natalidade durante o tratamento e por 6 meses (tanto homens como mulheres) após a última dose da medicação do estudo ou interrupção da medicação do estudo em caso de descontinuação prematura.

Nota: A contracepção baseada em hormônios sozinha pode não ser confiável ao tomar medicamentos experimentais; portanto, contraceptivos baseados em hormônios sozinhos não podem ser usados ​​por Sujeitos do sexo feminino ou parceiras de Sujeitos do sexo masculino para prevenir a gravidez.

Critérios de Exclusão Histórico Médico

1. Qualquer condição na opinião do investigador (ou seja, uma doença instável, como diabetes ou cardiomiopatia não controlada, tuberculose extrapulmonar que exija tratamento prolongado), em que a participação no estudo comprometeria o bem-estar do sujeito ou impediria, limitaria ou confundiria as avaliações especificadas pelo protocolo .
2. Abuso de álcool ou drogas ilegais que, na opinião do Investigador, comprometeriam a segurança ou a capacidade dos Sujeitos de prosseguir com todas as visitas e avaliações especificadas no protocolo.
3. No julgamento do Investigador, não se espera que o paciente sobreviva por mais de 12 semanas.
4. Escore de Karnofsky < 50 dentro de 30 dias antes da entrada.
5. Índice de Massa Corporal (IMC) < 17 kg/m²
6. Histórico de alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos Medicamentos Experimentais do estudo ou substâncias relacionadas.

7. Indivíduos infectados pelo HIV com contagem de CD4+ ≤ 50 células/μL; Para Indivíduos infectados pelo HIV com contagem de CD4+ >50 células/μL;

   a. Atualmente em tratamento ou precisará iniciar terapia antirretroviral (TARV) que não é compatível com os TARVs permitidos e não é considerado um candidato adequado para mudar para um regime de ARVs que é permitido. Exemplos de tratamento permitido incluem, mas não estão limitados ao seguinte. Se houver alguma dúvida, discuta com o Monitor Médico do Patrocinador para confirmação do regime ARV apropriado.

   eu. Regime baseado em nevirapina consistindo em nevirapina em combinação com quaisquer NRTIs;

   ii. Lopinavir/ritonavir (Aluvia™) regime baseado em lopinavir/ritonavir (Aluvia™) em combinação com quaisquer NRTIs;

   iii. A combinação de tenofovir/lamivudina/abacavir deve ser considerada em pacientes com função renal normal para tratar mielossupressão da toxicidade cruzada de idovudina e linezolida;

   4. Um regime alternativo que pode ser considerado se o acima não for apropriado é um regime baseado em inibidores triplos da transcriptase reversa da nucleosidase (NRTI) consistindo em zidovudina, lamivudina e abacavir pode ser usado com cautela. Regimes que incluem zidovudina devem ser usados ​​com cautela especial, pois zivovudina e linezolida podem causar toxicidade nervosa periférica;

   v. Raltegravir em combinação com inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (NRTIs). b. Não é possível garantir um intervalo de 2 semanas entre o início do IMP e o início da ART, se ainda não estiver em ARTs.

8. Ter participado de outros estudos clínicos com dosagem de agentes experimentais dentro de 8 semanas antes do início do estudo ou atualmente inscrito em um estudo investigativo que inclua tratamento com agentes medicinais. Indivíduos que estão participando de estudos observacionais ou que estão em um período de acompanhamento de um estudo que incluiu terapia medicamentosa podem ser considerados para inclusão.
9. Arritmia cardíaca significativa que requer medicação.

10. Indivíduos com o seguinte na Triagem:

    1. Intervalo QTcF no ECG >500 mseg. Indivíduos com QTcF > 450 devem ser discutidos com o monitor médico do patrocinador antes da inscrição.
    2. História de fatores de risco adicionais para Torsade de Pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de Síndrome do QT longo);
    3. arritmias ventriculares clinicamente significativas;
    4. Indivíduos com outras anormalidades cardíacas que possam colocá-los em risco de arritmias devem ser discutidos com o monitor médico do patrocinador antes da inscrição. Essas anormalidades incluem: evidência de pré-excitação ventricular (por exemplo, síndrome de Wolff Parkinson White); Evidência eletrocardiográfica de bloqueio de ramo esquerdo completo ou clinicamente significativo incompleto ou bloqueio de ramo direito; Evidência de bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau; Atraso na condução intraventricular com duração do QRS superior a 120 ms.
11. Mulheres que tenham um teste de gravidez positivo na triagem ou já sabidamente grávidas, amamentando ou planejando conceber uma criança durante o estudo ou dentro de 6 meses após o término do tratamento. Homens planejando conceber uma criança durante o estudo ou dentro de 6 meses após o término do tratamento.
12. Uma neuropatia periférica de Grau 3 ou 4, de acordo com DMID (Apêndice 2). Ou, indivíduos com neuropatia de Grau 1 ou 2 que provavelmente progredirá/piora ao longo do estudo, na opinião do Investigador.
13. Uso concomitante de Inibidores da Monoamina Oxidase (MAOIs) ou uso anterior dentro de 2 semanas após a atribuição do tratamento.
14. Uso concomitante de antidepressivos serotoninérgicos ou uso anterior dentro de 3 dias após a atribuição do tratamento se o investigador prever riscos potenciais para a síndrome da serotonina quando combinado com linezolida.
15. Uso concomitante de qualquer medicamento conhecido por prolongar o intervalo QTc (incluindo, mas não limitado a, amiodarona, bepridil, cloroquina, clorpromazina, cisaprida, ciclobenzaprina, claritromicina, disopiramida, dofetilida, domperidona, droperidol, eritromicina, fluoroquinolonas, halofantrina, haloperidol, ibutilida, levometadil, mesoridazina, metadona, pentamidina, pimozida, procainamida, quinidina, sotalol, esparfloxacina, tioridazina).
16. Uso concomitante de qualquer medicamento conhecido por induzir mielossupressão.
17. Uso de quaisquer drogas ou substâncias dentro de 30 dias antes da administração conhecidas por serem fortes inibidores ou indutores das enzimas do citocromo P450 (incluindo, entre outros, quinidina, tiramina, cetoconazol, fluconazol, testosterona, quinina, gestodeno, metirapona, fenelzina, doxorrubicina, troleandomicina , ciclobenzaprina, eritromicina, cocaína, furafilina, cimetidina, dextrometorfano). Exceções podem ser feitas para indivíduos que receberam 3 dias ou menos de uma dessas drogas ou substâncias, se houver um período de wash-out antes da administração de IMP equivalente a pelo menos 5 meias-vidas dessa droga ou substância.
18. Os indivíduos podem ter sido tratados anteriormente para DS/MDR-TB (com exceções específicas para bedaquilina e/ou linezolida, conforme observado abaixo), desde que o tratamento seja/foi descontinuado pelo menos 3 dias antes da atribuição do tratamento.

19. Os indivíduos não devem receber mais de 2 semanas de bedaquilina ou linezolida antes da inscrição/primeira dose de IMP.

    Com base em anormalidades laboratoriais

20. Indivíduos com as seguintes toxicidades na triagem (os exames laboratoriais podem ser repetidos), conforme definido pela tabela de toxicidade adulta aprimorada da Divisão de Microbiologia e Doenças Infecciosas (DMID) (novembro de 2007):

    1. potássio sérico menor que o limite inferior da normalidade laboratorial;
    2. Nível de hemoglobina grau 2 ou superior (< 8,0 g/dL);
    3. Plaquetas grau 2 ou superior (<75.000/mm3);
    4. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1000/mm3;

    5. Aspartato aminotransferase (AST)

       Grau 3 ou superior (> 3,0 x LSN) a ser excluído;

       Maior que o ULN deve ser discutido e aprovado pelo Monitor Médico do patrocinador

    6. Alanina aminotransferase

       Grau 3 ou superior (> 3,0 x LSN) a ser excluído

       maior que o ULN deve ser discutido e aprovado pelo monitor médico do patrocinador;

    7. Bilirrubina total:

       Grau 3 ou superior (≥2,0 x LSN), ou se ≥1,5 até 2,0 x LSN quando acompanhado de aumento de outro teste de função hepática (ALT, AST, Alk Phos ou GGT);

       1-1,5 x ULN deve ser discutido e aprovado pelo Monitor Médico do patrocinador

    8. Bilirrubina direta:

       Maior que ULN a ser excluído

    9. Nível de creatinina sérica superior a 2 vezes o limite superior do normal
    10. Albumina <32 g/L