Studie fáze 3 hodnotící bezpečnost a účinnost přípravku Bedaquiline Plus PA-824 Plus Linezolid u pacientů s plicní tuberkulózou rezistentní vůči lékům

Kritéria pro zařazení

1. Poskytněte písemný informovaný souhlas před všemi postupy souvisejícími se studiem (pokud jste mladší 18 let, uveďte souhlas zákonného zástupce).
2. Tělesná hmotnost ≥35 kg (v lehkém oblečení a bez bot).
3. Ochota a schopnost navštěvovat plánované následné návštěvy a podrobit se studijnímu hodnocení
4. Poskytněte souhlas s testováním na HIV (pokud byl test na HIV proveden do 1 měsíce před zahájením studie, neměl by se opakovat, pokud je k dispozici dokumentace [ELISA a/nebo Western Blot]. Pokud je HIV status potvrzen jako známý pozitivní, opakovaný HIV test není potřeba, pokud je k dispozici dokumentace.
5. Muž nebo žena ve věku 14 let a více.

6. Jedinci s jedním z následujících onemocnění plicní TBC:

   A. XDR-TB s

   i. dokumentované kultivační pozitivní (pro M. tb.) výsledky během 3 měsíců před screeningem nebo M. tb. potvrzeno ve sputu na základě molekulárního testu během 3 měsíců před nebo při screeningu;

   ii. historicky zdokumentovaná rezistence vůči isoniazidu, rifamycinům, fluorochinolonu a injekčnímu přípravku kdykoli nebo při screeningu;

   b. MDR-TB dokumentovaná kultivačními pozitivními výsledky (pro M. tb.) během 3 měsíců před nebo při screeningu s dokumentovanou nereakcí na léčbu nejlepším dostupným režimem po dobu 6 měsíců nebo déle před zařazením, který podle názoru zkoušejícího dodržovali léčbu a budou dodržovat režim studie;

   C. MDR-TB dokumentovaná kultivačními pozitivními výsledky (pro M. tb.) během 3 měsíců před nebo při screeningu, kteří nejsou schopni pokračovat v režimu druhé linie kvůli dokumentované intoleranci:

   i. PAS, ethionamid, aminoglykosidy nebo fluorochinolony;

   ii. Současná léčba neuvedená výše, která podle názoru zkoušejícího činí subjekt způsobilým pro studii.

7. Rentgenový snímek hrudníku (pořízený během jednoho roku před screeningem) podle názoru výzkumníka odpovídá plicní TBC.
8. Být neplodný nebo používat účinné metody antikoncepce, jak je definováno níže:

Neplodný potenciál:

1. Subjekt - není heterosexuálně aktivní nebo praktikuje sexuální abstinenci; nebo
2. Žena/sexuální partner - bilaterální ooforektomie, bilaterální tubární ligace a/nebo hysterektomie nebo byla po menopauze s anamnézou žádné menstruace po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců; nebo
3. Mužský subjekt/sexuální partner – vasektomii nebo měl bilaterální orchidektomii minimálně tři měsíce před screeningem.

Účinné metody antikoncepce:

Dvojitá metoda antikoncepce by se měla používat následovně:

1. Metoda dvojité bariéry, která může zahrnovat 2 z následujících: mužský kondom, bránice, cervikální čepice nebo ženský kondom (mužské a ženské kondomy by se neměly používat společně); nebo
2. Bariérová metoda (jedna z výše uvedených) kombinovaná s hormonální antikoncepcí nebo nitroděložním tělískem pro ženu Subjekt/partnerku;
3. a jsou ochotni pokračovat v praktikování metod kontroly porodnosti během léčby a po dobu 6 měsíců (jak muži, tak ženy) po poslední dávce studované medikace nebo vysazení studované medikace v případě předčasného přerušení.

Poznámka: Samotná hormonální antikoncepce nemusí být při užívání hodnocených léčivých přípravků spolehlivá; proto hormonální antikoncepční prostředky samotné nemohou být používány ženskými Subjekty nebo partnerkami mužských Subjektů k prevenci těhotenství.

Kritéria vyloučení Anamnéza

1. Jakýkoli stav podle názoru zkoušejícího (tj. nestabilní onemocnění, jako je nekontrolovaný diabetes nebo kardiomyopatie, extrapulmonální tuberkulóza vyžadující prodlouženou léčbu), kdy by účast ve studii ohrozila pohodu subjektu nebo by zabránila, omezila nebo zmátla hodnocení specifikovaná v protokolu .
2. Zneužívání alkoholu nebo nelegálních drog, které by podle názoru Vyšetřovatele ohrozilo bezpečnost nebo schopnost subjektů dokončit všechny návštěvy a hodnocení specifikované protokolem.
3. Podle úsudku zkoušejícího se neočekává, že pacient přežije déle než 12 týdnů.
4. Karnofského skóre < 50 během 30 dnů před vstupem.
5. Index tělesné hmotnosti (BMI) < 17 kg/m²
6. Anamnéza alergie nebo známé přecitlivělosti na kterýkoli ze hodnocených léčivých přípravků nebo příbuzných látek.

7. Subjekty infikované HIV s počtem CD4+ ≤ 50 buněk/μl; Pro HIV infikované subjekty s počtem CD4+ >50 buněk/μl;

   A. V současné době léčeni nebo bude nutné zahájit antiretrovirovou terapii (ART), která není kompatibilní s povolenými ART a není považována za vhodného kandidáta pro přechod na režim ARV, který je povolen. Příklady povolené léčby zahrnují, ale nejsou omezeny na následující. Máte-li nějaké otázky, prodiskutujte to se sponzorským lékařským monitorem pro potvrzení vhodného ARV režimu.

   i. režim založený na nevirapinu sestávající z nevirapinu v kombinaci s jakýmikoli NRTI;

   ii. režim založený na lopinaviru/ritonaviru (Aluvia™) sestávající z lopinaviru/ritonaviru (Aluvia™) v kombinaci s jakýmikoli NRTI;

   iii. Kombinace tenofovir/lamivudin/abakavir by měla být zvážena u pacientů s normální funkcí ledvin k řešení myelosupresivní zkřížené toxicity idovudinu a linezolidu;

   iv. Alternativní režim, který lze zvážit, pokud výše uvedené nejsou vhodné, je režim založený na trojnásobném nukleosidázovém inhibitoru reverzní transkriptázy (NRTI), který se skládá ze zidovudinu, lamivudinu a abakaviru, lze používat opatrně. Režimy zahrnující zidovudin by měly být používány se zvláštní opatrností, protože zivovudin i linezolid mohou způsobit toxicitu periferních nervů;

   v. Raltegravir v kombinaci s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI). b. Nelze zajistit 2týdenní interval mezi zahájením IMP a zahájením ART, pokud již není na ART.

8. Účast v jiných klinických studiích s dávkováním hodnocených látek během 8 týdnů před zahájením studie nebo v současné době zařazená do hodnotící studie, která zahrnuje léčbu léčivými látkami. Subjekty, které se účastní observačních studií nebo kteří jsou v následném období studie, která zahrnovala farmakoterapii, mohou být zváženi pro zařazení.
9. Významná srdeční arytmie vyžadující léky.

10. Předměty s následujícími na screeningu:

    1. QTcF interval na EKG >500 msec. Subjekty s QTcF > 450 musí být před zařazením projednány s lékařským monitorem sponzora.
    2. Anamnéza dalších rizikových faktorů pro Torsade de Pointes (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu);
    3. Klinicky významné ventrikulární arytmie;
    4. Subjekty s jinými srdečními abnormalitami, které je mohou vystavit riziku arytmií, musí být před zařazením projednány s lékařským monitorem sponzora. Takové abnormality zahrnují: Důkaz komorové preexcitace (např. syndrom Wolff Parkinson White); Elektrokardiografický průkaz kompletní nebo klinicky významné nekompletní blokády levého raménka nebo bloku pravého raménka; Důkaz srdečního bloku druhého nebo třetího stupně; Zpoždění intraventrikulárního vedení s trváním QRS delším než 120 ms.
11. Ženy, které mají pozitivní těhotenský test při Screeningu nebo o kterých je již známo, že jsou těhotné, kojí nebo plánují otěhotnět během studie nebo do 6 měsíců po ukončení léčby. Muži plánující počít dítě během studie nebo do 6 měsíců po ukončení léčby.
12. Periferní neuropatie stupně 3 nebo 4 podle DMID (příloha 2). Nebo subjekty s neuropatií 1. nebo 2. stupně, která se pravděpodobně bude v průběhu studie rozvíjet/zhoršovat, podle názoru zkoušejícího.
13. Současné užívání inhibitorů monoaminooxidázy (MAOI) nebo předchozí použití do 2 týdnů od přidělení léčby.
14. Současné užívání serotonergních antidepresiv nebo předchozí použití do 3 dnů od přidělení léčby, pokud zkoušející předvídá potenciální rizika serotoninového syndromu při kombinaci s linezolidem.
15. Současné užívání jakéhokoli léku, o kterém je známo, že prodlužuje QTc interval (včetně mimo jiné amiodaronu, bepridilu, chlorochinu, chlorpromazinu, cisapridu, cyklobenzaprinu, klarithromycinu, disopyramidu, dofetilidu, domperidonu, droperidolu, erythromycinu, fluorobutirinolu, halilidefluorochinolonů levomethadyl, mesoridazin, metadon, pentamidin, pimozid, prokainamid, chinidin, sotalol, sparfloxacin, thioridazin).
16. Současné užívání jakéhokoli léku, o kterém je známo, že vyvolává myelosupresi.
17. Užívání jakýchkoli léků nebo látek během 30 dnů před podáním dávky, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory nebo induktory enzymů cytochromu P450 (včetně, ale bez omezení na chinidin, tyramin, ketokonazol, flukonazol, testosteron, chinin, gestoden, metyrapon, fenelzin, doxorubicin, troleandomycin cyklobenzaprin, erythromycin, kokain, furafyllin, cimetidin, dextromethorfan). Výjimky mohou být učiněny pro subjekty, které dostávaly 3 dny nebo méně jednoho z těchto léků nebo látek, pokud před podáním IMP došlo k vymývacímu období, které odpovídá alespoň 5 poločasům tohoto léku nebo látky.
18. Subjekty mohly být dříve léčeny na DS/MDR-TB (se specifickými výjimkami pro bedachilin a/nebo linezolid, jak je uvedeno níže) za předpokladu, že léčba byla/byla přerušena alespoň 3 dny před přidělením léčby.

19. Subjekty by neměly dostávat více než 2 týdny bedachilinu nebo linezolidu před zařazením/první dávkou IMP.

    Na základě laboratorních abnormalit

20. Subjekty s následující toxicitou při screeningu (laboratoře lze opakovat), jak je definováno v rozšířené tabulce toxicity pro dospělé Divize mikrobiologie a infekčních chorob (DMID) (listopad 2007):

    1. hladina draslíku v séru nižší než spodní hranice normy pro laboratoř;
    2. Hladina hemoglobinu stupeň 2 nebo vyšší (< 8,0 g/dl);
    3. Krevní destičky stupně 2 nebo vyšší (<75 000/mm3);
    4. Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1000/ mm3;

    5. Aspartátaminotransferáza (AST)

       Stupeň 3 nebo vyšší (> 3,0 x ULN), který má být vyloučen;

       Větší než ULN musí být projednáno a schváleno sponzorem Medical Monitor

    6. Alaninaminotransferáza

       Stupeň 3 nebo vyšší (> 3,0 x ULN), který má být vyloučen

       vyšší než ULN musí být projednány a schváleny lékařským monitorem sponzora;

    7. Celkový bilirubin:

       3. stupeň nebo vyšší (≥2,0 x ULN), nebo pokud je ≥1,5 až 2,0 x ULN, když je doprovázeno zvýšením jiných jaterních funkčních testů (ALT, AST, Alk Phos nebo GGT);

       1-1,5 x ULN musí být projednáno a schváleno sponzorem Medical Monitor

    8. Přímý bilirubin:

       Větší než ULN bude vyloučeno

    9. Hladina kreatininu v séru vyšší než 2násobek horní hranice normálu
    10. Albumin <32 g/l