Исследование фазы 3 по оценке безопасности и эффективности бедаквилина плюс PA-824 плюс линезолид у субъектов с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких

Критерии включения

1. Предоставьте письменное информированное согласие до проведения всех процедур, связанных с судебным разбирательством (если вам меньше 18 лет, включите согласие законного опекуна).
2. Масса тела ≥35 кг (в легкой одежде и без обуви).
3. Готовность и способность посещать запланированные последующие визиты и проходить оценку исследования
4. Дайте согласие на тестирование на ВИЧ (если тест на ВИЧ был проведен в течение 1 месяца до начала исследования, его нельзя повторять, если можно предоставить документацию [ИФА и/или Вестерн-блот]. Если ВИЧ-статус является подтвержденным известным положительным результатом, повторное тестирование на ВИЧ не требуется при наличии документации.
5. Мужчина или женщина от 14 лет и старше.

6. Субъекты с одним из следующих состояний легочного ТБ:

   а. ШЛУ-ТБ с

   я. задокументированные положительные результаты посева (на M.tb.) в течение 3 месяцев до скрининга или M.tb. подтверждено в мокроте на основе молекулярного теста в течение 3 месяцев до или во время скрининга;

   II. задокументированная устойчивость к изониазиду, рифамицинам, фторхинолонам и инъекционным препаратам в анамнезе в любое время или при скрининге;

   б. МЛУ-ТБ, подтвержденный положительными результатами посева (на M.tb.) в течение 3 месяцев до или во время скрининга с документально подтвержденным отсутствием ответа на лечение по наилучшей доступной схеме в течение 6 месяцев или более до включения в исследование, которые, по мнению исследователя были привержены лечению и будут придерживаться режима исследования;

   в. МЛУ-ТБ, документально подтвержденный положительными результатами посева (на M.tb.) в течение 3 месяцев до или во время скрининга, которые не могут продолжать лечение препаратом второго ряда из-за документально подтвержденной непереносимости:

   я. ПАСК, этионамид, аминогликозиды или фторхинолоны;

   II. Текущее лечение, не указанное выше, которое, по мнению исследователя, дает субъекту право на участие в исследовании.

7. Рентгенограмма грудной клетки (сделанная в течение года до скрининга) соответствует легочному туберкулезу, по мнению исследователя.
8. Иметь недетородный потенциал или использовать эффективные методы контроля над рождаемостью, как определено ниже:

Недетородный потенциал:

1. Субъект - не ведет гетеросексуальных отношений или практикует половое воздержание; или
2. Субъект женского пола/половой партнер - двусторонняя овариэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб и/или гистерэктомия или находится в постменопаузе с отсутствием менструаций в течение как минимум 12 месяцев подряд; или
3. Субъект мужского пола/сексуальный партнер - вазэктомия или двусторонняя орхидэктомия минимум за три месяца до скрининга.

Эффективные методы контрацепции:

Двойной метод контрацепции следует использовать следующим образом:

1. Метод двойного барьера, который может включать любые 2 из следующих: мужской презерватив, диафрагму, цервикальный колпачок или женский презерватив (мужские и женские презервативы не следует использовать вместе); или
2. Барьерный метод (один из вышеперечисленных) в сочетании с контрацептивами на основе гормонов или внутриматочной спиралью для женщины-субъекта/партнера;
3. и готовы продолжать применять методы контроля над рождаемостью на протяжении всего лечения и в течение 6 месяцев (как мужчины, так и женщины) после приема последней дозы исследуемого препарата или прекращения приема исследуемого препарата в случае преждевременного прекращения.

Примечание: только гормональная контрацепция может быть ненадежной при приеме исследуемых лекарственных средств; следовательно, противозачаточные средства на гормональной основе сами по себе не могут использоваться субъектами женского пола или женщинами-партнерами субъектов-мужчин для предотвращения беременности.

Критерии исключения Медицинский анамнез

1. Любое состояние, по мнению исследователя (т. е. нестабильное заболевание, такое как неконтролируемый диабет или кардиомиопатия, внелегочный туберкулез, требующий длительного лечения), при котором участие в исследовании может поставить под угрозу благополучие субъекта или предотвратить, ограничить или исказить оценки, указанные в протоколе. .
2. Злоупотребление алкоголем или запрещенными наркотиками, которое, по мнению Исследователя, может поставить под угрозу безопасность субъектов или их способность выполнять все указанные в протоколе посещения и осмотры.
3. По мнению исследователя, ожидается, что пациент не проживет более 12 недель.
4. Оценка Карновски < 50 в течение 30 дней до въезда.
5. Индекс массы тела (ИМТ) < 17 кг/м²
6. Наличие в анамнезе аллергии или известной гиперчувствительности к любому из исследуемых лекарственных препаратов или родственным веществам.

7. ВИЧ-инфицированные субъекты, имеющие число CD4+ ≤ 50 клеток/мкл; Для ВИЧ-инфицированных субъектов, имеющих количество CD4+ >50 клеток/мкл;

   а. В настоящее время лечится или должна будет начать антиретровирусную терапию (АРТ), которая несовместима с разрешенными АРТ и не считается подходящим кандидатом для перехода на разрешенный режим АРВ-терапии. Примеры разрешенного лечения включают, но не ограничиваются следующим. Если есть какие-либо вопросы, обсудите их с медицинским монитором спонсора для подтверждения соответствующего режима АРВ-терапии.

   я. Схема на основе невирапина, состоящая из невирапина в комбинации с любыми НИОТ;

   II. Схема на основе лопинавира/ритонавира (Aluvia™), состоящая из лопинавира/ритонавира (Aluvia™) в сочетании с любыми НИОТ;

   III. Комбинацию тенофовира/ламивудина/абакавира следует рассматривать у пациентов с нормальной функцией почек для устранения миелосупрессивной перекрестной токсичности идовудина и линезолида;

   IV. Альтернативный режим, который можно рассмотреть, если вышеперечисленное не подходит, представляет собой режим, основанный на тройных нуклеозидазных ингибиторах обратной транскриптазы (НИОТ), состоящий из зидовудина, ламивудина и абакавира, который можно использовать с осторожностью. Схемы, включающие зидовудин, следует использовать с особой осторожностью, поскольку зивовудин и линезолид могут вызывать токсичность периферических нервов;

   v. Ралтегравир в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ). б. Невозможно обеспечить 2-недельный интервал между началом ИЛП и началом АРТ, если он уже не принимает АРТ.

8. Участие в других клинических исследованиях с дозированием исследуемых агентов в течение 8 недель до начала исследования или участие в настоящее время в исследовательском исследовании, включающем лечение лекарственными средствами. Субъекты, которые участвуют в обсервационных исследованиях или находятся в периоде последующего наблюдения за исследованием, включавшим лекарственную терапию, могут быть рассмотрены для включения.
9. Значительная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения.

10. Субъекты со следующим на скрининге:

    1. Интервал QTcF на ЭКГ >500 мсек. Субъекты с QTcF> 450 должны быть обсуждены с медицинским монитором спонсора до регистрации.
    2. История дополнительных факторов риска для Torsade de Pointes (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT);
    3. Клинически значимые желудочковые аритмии;
    4. Субъекты с другими сердечными аномалиями, которые могут подвергнуть их риску аритмий, должны быть обсуждены с медицинским монитором спонсора до регистрации. К таким аномалиям относятся: признаки преждевременного возбуждения желудочков (например, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта); Электрокардиографические признаки полной или клинически значимой неполной блокады левой ножки пучка Гиса или блокады правой ножки пучка Гиса; Признаки блокады сердца второй или третьей степени; Задержка внутрижелудочкового проведения с длительностью комплекса QRS более 120 мсек.
11. Женщины, которые имеют положительный тест на беременность при скрининге или уже известно, что беременны, кормят грудью или планируют зачать ребенка во время исследования или в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Мужчины, планирующие зачать ребенка во время исследования или в течение 6 месяцев после прекращения лечения.
12. Периферическая невропатия 3 или 4 степени по DMID (Приложение 2). Или субъекты с невропатией 1 или 2 степени, которая, по мнению исследователя, может прогрессировать/ухудшаться в ходе исследования.
13. Одновременный прием ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО) или предшествующий прием в течение 2 недель после назначения лечения.
14. Одновременное применение серотонинергических антидепрессантов или предшествующее применение в течение 3 дней после назначения лечения, если исследователь предвидит потенциальный риск серотонинового синдрома при сочетании с линезолидом.
15. Одновременный прием любого лекарственного средства, удлиняющего интервал QTc (включая, помимо прочего, амиодарон, бепридил, хлорохин, хлорпромазин, цизаприд, циклобензаприн, кларитромицин, дизопирамид, дофетилид, домперидон, дроперидол, эритромицин, фторхинолоны, галофантрин, галоперидол, ибутилид, левометадил, мезоридазин, метадон, пентамидин, пимозид, прокаинамид, хинидин, соталол, спарфлоксацин, тиоридазин).
16. Одновременный прием любого препарата, вызывающего миелосупрессию.
17. Использование любых лекарств или веществ в течение 30 дней до приема препарата, которые, как известно, являются сильными ингибиторами или индукторами ферментов цитохрома Р450 (включая, помимо прочего, хинидин, тирамин, кетоконазол, флуконазол, тестостерон, хинин, гестоден, метирапон, фенелзин, доксорубицин, тролеандомицин). , циклобензаприн, эритромицин, кокаин, фурафиллин, циметидин, декстрометорфан). Исключения могут быть сделаны для субъектов, которые получали одно из этих лекарств или веществ в течение 3 дней или менее, если перед введением ИЛП был период вымывания, эквивалентный по крайней мере 5 периодам полувыведения этого лекарства или вещества.
18. Субъекты могли ранее лечиться от лекарственно-устойчивого туберкулеза/МЛУ-ТБ (с конкретными исключениями для бедаквилина и/или линезолида, как указано ниже) при условии, что лечение было прекращено по крайней мере за 3 дня до назначения лечения.

19. Субъекты не должны получать бедаквилин или линезолид более чем за 2 недели до регистрации/первой дозы ИЛП.

    На основании лабораторных отклонений

20. Субъекты со следующей токсичностью при скрининге (лаборатории могут быть повторены) в соответствии с расширенной таблицей токсичности для взрослых Отдела микробиологии и инфекционных заболеваний (DMID) (ноябрь 2007 г.):

    1. калий сыворотки меньше нижней границы нормы для лабораторных исследований;
    2. Уровень гемоглобина 2 степени или выше (<8,0 г/дл);
    3. Тромбоциты 2 степени или выше (<75 000/мм3);
    4. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) < 1000/мм3;

    5. Аспартатаминотрансфераза (АСТ)

       Степень 3 или выше (> 3,0 x ULN) следует исключить;

       Превышение ВГН должно быть обсуждено и одобрено спонсором Medical Monitor.

    6. Аланинаминотрансфераза

       Степень 3 или выше (> 3,0 x ВГН) следует исключить

       превышение ВГН должно быть обсуждено и одобрено медицинским монитором спонсора;

    7. Общий билирубин:

       Степень 3 или выше (≥2,0 x ULN), или если ≥1,5 до 2,0 x ULN, когда это сопровождается повышением других функциональных тестов печени (ALT, AST, Alk Phos или GGT);

       1-1,5 x ULN должно быть обсуждено и одобрено спонсором Medical Monitor.

    8. Прямой билирубин:

       Выше ВГН следует исключить

    9. Уровень креатинина в сыворотке выше верхней границы нормы более чем в 2 раза.
    10. Альбумин <32 г/л