Eine Phase-3-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Bedaquiline Plus PA-824 Plus Linezolid bei Patienten mit arzneimittelresistenter Lungentuberkulose

Einschlusskriterien

1. Geben Sie vor allen prüfungsbezogenen Verfahren eine schriftliche und informierte Einwilligung ab (wenn Sie unter 18 Jahre alt sind, fügen Sie die Einwilligung des Erziehungsberechtigten hinzu).
2. Körpergewicht ≥35 kg (in leichter Kleidung und ohne Schuhe).
3. Bereitschaft und Fähigkeit, an geplanten Nachsorgeuntersuchungen teilzunehmen und sich Studienbewertungen zu unterziehen
4. Zustimmung zum HIV-Test geben (wenn ein HIV-Test innerhalb von 1 Monat vor Studienbeginn durchgeführt wurde, sollte dieser nicht wiederholt werden, solange die Dokumentation erbracht werden kann [ELISA und/oder Western Blot]. Wenn der HIV-Status bestätigt und bekannt positiv ist, ist ein wiederholter HIV-Test nicht erforderlich, sofern die Dokumentation verfügbar ist.
5. Männlich oder weiblich, ab 14 Jahren.

6. Probanden mit einer der folgenden Lungentuberkulose-Bedingungen:

   A. XDR-TB mit

   ich. dokumentierte kulturpositive (für M.tb.) Ergebnisse innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder M.tb. bestätigt im Sputum basierend auf einem molekularen Test innerhalb von 3 Monaten vor oder beim Screening;

   ii. dokumentierte Resistenz gegen Isoniazid, Rifamycine, ein Fluorchinolon und ein injizierbares Medikament zu irgendeinem Zeitpunkt oder beim Screening;

   B. MDR-TB, dokumentiert durch kulturpositive Ergebnisse (für M.tb.) innerhalb von 3 Monaten vor oder beim Screening mit dokumentiertem Nichtansprechen auf die Behandlung mit dem besten verfügbaren Schema für 6 Monate oder länger vor der Aufnahme, die nach Meinung des Prüfarztes die Behandlung eingehalten haben und das Studienschema einhalten werden;

   C. MDR-TB, dokumentiert durch kulturpositive Ergebnisse (für M.tb.) innerhalb von 3 Monaten vor oder beim Screening, die aufgrund einer dokumentierten Unverträglichkeit nicht in der Lage sind, die Zweitlinien-Medikamentenbehandlung fortzusetzen:

   ich. PAS, Ethionamid, Aminoglykoside oder Fluorchinolone;

   ii. Aktuelle Behandlung, die oben nicht aufgeführt ist und die den Probanden nach Ansicht des Prüfarztes für die Studie geeignet macht.

7. Röntgenbild des Brustkorbs (innerhalb eines Jahres vor dem Screening aufgenommen), das nach Meinung des Ermittlers mit Lungen-TB übereinstimmt.
8. Nicht gebärfähig sein oder wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden, wie unten definiert:

Nicht gebärfähiges Potenzial:

1. Subjekt - nicht heterosexuell aktiv oder praktiziert sexuelle Abstinenz; oder
2. Weibliches Subjekt/Sexualpartner – bilaterale Ovarektomie, bilaterale Tubenligatur und/oder Hysterektomie oder war postmenopausal mit einer Vorgeschichte ohne Menstruation für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate; oder
3. Männlicher Proband/Sexualpartner - Vasektomie oder mindestens drei Monate vor dem Screening eine bilaterale Orchidektomie.

Wirksame Verhütungsmethoden:

Eine doppelte Verhütungsmethode sollte wie folgt angewendet werden:

1. Doppelte Barrieremethode, die 2 der folgenden Elemente umfassen kann: ein Kondom für Männer, ein Diaphragma, eine Portiokappe oder ein Kondom für die Frau (Kondome für Männer und Frauen sollten nicht zusammen verwendet werden); oder
2. Barrieremethode (eine der oben genannten) in Kombination mit hormonbasierten Verhütungsmitteln oder einem Intrauterinpessar für die weibliche Patientin/Partnerin;
3. und bereit sind, während der gesamten Behandlung und für 6 Monate (sowohl männliche als auch weibliche Probanden) nach der letzten Dosis der Studienmedikation oder dem Absetzen der Studienmedikation im Falle eines vorzeitigen Absetzens weiterhin Verhütungsmethoden zu praktizieren.

Hinweis: Eine hormonbasierte Empfängnisverhütung allein ist möglicherweise nicht zuverlässig, wenn Prüfpräparate eingenommen werden; daher können hormonbasierte Kontrazeptiva allein nicht von weiblichen Probanden oder weiblichen Partnern von männlichen Probanden verwendet werden, um eine Schwangerschaft zu verhindern.

Ausschlusskriterien Anamnese

1. Jeder Zustand nach Ansicht des Prüfarztes (d. h. eine instabile Erkrankung wie unkontrollierter Diabetes oder Kardiomyopathie, extrapulmonale TB, die eine längere Behandlung erfordert), bei dem die Teilnahme an der Studie das Wohlbefinden des Probanden beeinträchtigen oder protokollspezifische Bewertungen verhindern, einschränken oder verfälschen würde .
2. Missbrauch von Alkohol oder illegalen Drogen, die nach Ansicht des Ermittlers die Sicherheit oder Fähigkeit der Probanden beeinträchtigen würden, alle im Protokoll festgelegten Besuche und Bewertungen durchzuführen.
3. Nach Einschätzung des Ermittlers wird der Patient voraussichtlich nicht länger als 12 Wochen überleben.
4. Karnofsky-Score < 50 innerhalb von 30 Tagen vor der Einreise.
5. Body-Mass-Index (BMI) < 17 kg/m²
6. Vorgeschichte von Allergien oder bekannter Überempfindlichkeit gegen eines der Prüfpräparate der Studie oder verwandte Substanzen.

7. HIV-infizierte Probanden mit einer CD4+-Zellzahl von ≤ 50 Zellen/μl; Für HIV-infizierte Personen mit einer CD4+-Zahl >50 Zellen/μl;

   A. Derzeit mit einer antiretroviralen Therapie (ART) behandelt oder eingeleitet werden müssen, die nicht mit den zulässigen ARTs kompatibel ist und nicht als geeigneter Kandidat für die Umstellung auf ein zulässiges ARV-Regime angesehen wird. Beispiele für zulässige Behandlungen sind unter anderem die folgenden. Wenn Sie Fragen haben, wenden Sie sich an den medizinischen Monitor des Sponsors, um eine Bestätigung des geeigneten ARV-Regimes zu erhalten.

   ich. Auf Nevirapin basierendes Regime bestehend aus Nevirapin in Kombination mit beliebigen NRTIs;

   ii. Auf Lopinavir/Ritonavir (Aluvia™) basierendes Regime bestehend aus Lopinavir/Ritonavir (Aluvia™) in Kombination mit beliebigen NRTIs;

   iii. Die Kombination von Tenofovir/Lamivudin/Abacavir sollte bei Patienten mit normaler Nierenfunktion in Betracht gezogen werden, um die myelosuppressionsbedingte Kreuztoxizität von Idovudin und Linezolid zu behandeln;

   iv. Ein alternatives Regime, das in Betracht gezogen werden kann, wenn die oben genannten Maßnahmen nicht geeignet sind, ist ein auf dreifachen Nukleosidase-Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTI) basierendes Regime bestehend aus Zidovudin, Lamivudin und Abacavir, das mit Vorsicht angewendet werden kann. Behandlungsschemata, die Zidovudin enthalten, sollten mit besonderer Vorsicht angewendet werden, da sowohl Zivovudin als auch Linezolid eine periphere Nerventoxizität verursachen können;

   v. Raltegravir in Kombination mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTIs). B. Kann kein 2-Wochen-Intervall zwischen dem Beginn der IMP und dem Beginn der ART garantieren, wenn nicht bereits auf ARTs.

8. Teilnahme an anderen klinischen Studien mit Dosierung von Prüfsubstanzen innerhalb von 8 Wochen vor Studienbeginn oder derzeitige Teilnahme an einer Prüfstudie, die die Behandlung mit Arzneimitteln umfasst. Patienten, die an Beobachtungsstudien teilnehmen oder sich in einer Nachbeobachtungsphase einer Studie befinden, die eine medikamentöse Therapie beinhaltete, können für die Aufnahme in Betracht gezogen werden.
9. Signifikante Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern.

10. Probanden mit den folgenden beim Screening:

    1. QTcF-Intervall im EKG >500 ms. Probanden mit QTcF > 450 müssen vor der Aufnahme mit dem medizinischen Monitor des Sponsors besprochen werden.
    2. Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für Torsade de Pointes (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familiengeschichte des Long-QT-Syndroms);
    3. Klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmien;
    4. Patienten mit anderen Herzanomalien, die sie einem Risiko von Arrhythmien aussetzen können, müssen vor der Aufnahme mit dem medizinischen Monitor des Sponsors besprochen werden. Zu solchen Anomalien gehören: Anzeichen einer ventrikulären Vorerregung (z. B. Wolff-Parkinson-White-Syndrom); Elektrokardiographischer Nachweis eines vollständigen oder klinisch signifikanten unvollständigen Linksschenkelblocks oder Rechtsschenkelblocks; Hinweise auf einen Herzblock zweiten oder dritten Grades; Intraventrikuläre Leitungsverzögerung mit einer QRS-Dauer von mehr als 120 ms.
11. Frauen, die beim Screening einen positiven Schwangerschaftstest haben oder bereits wissen, dass sie schwanger sind, stillen oder planen, während der Studie oder innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der Behandlung ein Kind zu zeugen. Männer, die planen, während der Studie oder innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der Behandlung ein Kind zu zeugen.
12. Eine periphere Neuropathie Grad 3 oder 4 gemäß DMID (Anhang 2). Oder Probanden mit einer Neuropathie Grad 1 oder 2, die nach Meinung des Prüfarztes wahrscheinlich im Laufe der Studie fortschreiten/verschlechtern wird.
13. Gleichzeitige Anwendung von Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) oder vorherige Anwendung innerhalb von 2 Wochen nach Behandlungsbeginn.
14. Gleichzeitige Anwendung von serotonergen Antidepressiva oder vorherige Anwendung innerhalb von 3 Tagen nach Behandlungsauftrag, wenn der Prüfarzt potenzielle Risiken für ein Serotonin-Syndrom in Kombination mit Linezolid vorhersieht.
15. Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Amiodaron, Bepridil, Chloroquin, Chlorpromazin, Cisaprid, Cyclobenzaprin, Clarithromycin, Disopyramid, Dofetilid, Domperidon, Droperidol, Erythromycin, Fluorchinolone, Halofantrin, Haloperidol, Ibutilid, Levomethadyl, Mesoridazin, Methadon, Pentamidin, Pimozid, Procainamid, Chinidin, Sotalol, Sparfloxacin, Thioridazin).
16. Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie eine Myelosuppression induzieren.
17. Verwendung von Arzneimitteln oder Substanzen innerhalb von 30 Tagen vor der Einnahme, von denen bekannt ist, dass sie starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom-P450-Enzymen sind (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Chinidin, Tyramin, Ketoconazol, Fluconazol, Testosteron, Chinin, Gestoden, Metyrapon, Phenelzin, Doxorubicin, Troleandomycin). , Cyclobenzaprin, Erythromycin, Kokain, Furafyllin, Cimetidin, Dextromethorphan). Ausnahmen können für Probanden gemacht werden, die 3 Tage oder weniger eines dieser Medikamente oder Substanzen erhalten haben, wenn es vor der Verabreichung von IMP eine Auswaschphase gegeben hat, die mindestens 5 Halbwertszeiten dieses Medikaments oder dieser Substanz entspricht.
18. Patienten können zuvor wegen DS/MDR-TB behandelt worden sein (mit spezifischen Ausnahmen für Bedaquilin und/oder Linezolid, wie unten angegeben), vorausgesetzt, dass die Behandlung mindestens 3 Tage vor dem Behandlungstermin abgebrochen wird/wurde.

19. Die Probanden sollten Bedaquilin oder Linezolid nicht länger als 2 Wochen vor der Aufnahme/der ersten IMP-Dosis erhalten.

    Basierend auf Laboranomalien

20. Probanden mit den folgenden Toxizitäten beim Screening (Labore können wiederholt werden), wie in der erweiterten Toxizitätstabelle der Division of Microbiology and Infectious Disease (DMID) für Erwachsene (November 2007) definiert:

    1. Serumkalium niedriger als die untere Normgrenze für das Labor;
    2. Hämoglobinwert Grad 2 oder höher (< 8,0 g/dl);
    3. Thrombozyten Grad 2 oder höher (<75.000/mm3);
    4. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1000/mm3;

    5. Aspartataminotransferase (AST)

       Grad 3 oder höher (> 3,0 x ULN) ist auszuschließen;

       Höher als ULN muss mit dem medizinischen Monitor des Sponsors besprochen und von ihm genehmigt werden

    6. Alanin-Aminotransferase

       Grad 3 oder höher (> 3,0 x ULN) ist auszuschließen

       größer als ULN muss mit dem medizinischen Monitor des Sponsors besprochen und von ihm genehmigt werden;

    7. Gesamt-Bilirubin:

       Grad 3 oder höher (≥ 2,0 x ULN) oder bei ≥ 1,5 bis zu 2,0 x ULN, begleitet von einem Anstieg anderer Leberfunktionstests (ALT, AST, Alk Phos oder GGT);

       1-1,5 x ULN muss mit dem medizinischen Monitor des Sponsors besprochen und von ihm genehmigt werden

    8. Direktes Bilirubin:

       Größer als ULN ausgeschlossen werden

    9. Serumkreatininspiegel größer als das 2-fache der Obergrenze des Normalwerts
    10. Albumin < 32 g/l