Un estudio de fase 3 que evalúa la seguridad y eficacia de Bedaquiline Plus PA-824 Plus Linezolid en sujetos con tuberculosis pulmonar resistente a los medicamentos

Criterios de inclusión

1. Proporcione su consentimiento informado por escrito antes de todos los procedimientos relacionados con el ensayo (si es menor de 18 años, incluya el consentimiento del tutor legal).
2. Peso corporal de ≥35 kg (en ropa ligera y sin zapatos).
3. Voluntad y capacidad para asistir a las visitas de seguimiento programadas y someterse a las evaluaciones del estudio.
4. Proporcione su consentimiento para la prueba del VIH (si se realizó una prueba del VIH dentro de 1 mes antes del inicio del ensayo, no debe repetirse siempre que se pueda proporcionar la documentación [ELISA y/o Western Blot]. Si el estado del VIH es un positivo conocido confirmado, no es necesario repetir la prueba del VIH siempre que la documentación esté disponible.
5. Hombre o mujer, mayor de 14 años.

6. Sujetos con una de las siguientes condiciones de TB pulmonar:

   a. TB-XDR con

   i. resultados documentados de cultivo positivo (para M.tb.) dentro de los 3 meses anteriores a la selección o M.tb. confirmado en esputo con base en una prueba molecular dentro de los 3 meses anteriores o durante la selección;

   ii. resistencia documentada a la isoniazida, las rifamicinas, una fluoroquinolona y un inyectable históricamente en cualquier momento o en la selección;

   b. TB-MDR documentada por resultados positivos de cultivo (para M.tb.) dentro de los 3 meses anteriores o en la selección con falta de respuesta documentada al tratamiento con el mejor régimen disponible durante 6 meses o más antes de la inscripción que, en opinión del investigador se han adherido al tratamiento y seguirán el régimen del estudio;

   C. TB-MDR documentada por resultados positivos de cultivo (para M.tb.) dentro de los 3 meses anteriores o durante la selección que no pueden continuar con el régimen de medicamentos de segunda línea debido a una intolerancia documentada a:

   i. PAS, etionamida, aminoglucósidos o fluoroquinolonas;

   ii. Tratamiento actual no mencionado anteriormente que hace que el sujeto sea elegible para el estudio en opinión del investigador.

7. Imagen de radiografía de tórax (tomada dentro de un año antes de la selección) compatible con TB pulmonar en opinión del investigador.
8. No estar en edad fértil o usar métodos efectivos de control de la natalidad, como se define a continuación:

Potencial no fértil:

1. Sujeto - no heterosexualmente activo ni practica la abstinencia sexual; o
2. Sujeto femenino/pareja sexual: ooforectomía bilateral, ligadura de trompas bilateral y/o histerectomía o ha sido posmenopáusica sin antecedentes de menstruación durante al menos 12 meses consecutivos; o
3. Sujeto masculino/pareja sexual: vasectomizado o se le ha practicado una orquidectomía bilateral como mínimo tres meses antes de la selección.

Métodos efectivos de control de la natalidad:

Un método anticonceptivo doble debe usarse de la siguiente manera:

1. Método de doble barrera que puede incluir 2 cualquiera de los siguientes: un condón masculino, un diafragma, un capuchón cervical o un condón femenino (los condones masculino y femenino no deben usarse juntos); o
2. Método de barrera (uno de los anteriores) combinado con anticonceptivos a base de hormonas o un dispositivo intrauterino para el Sujeto femenino/pareja;
3. y están dispuestos a continuar practicando métodos de control de la natalidad durante todo el tratamiento y durante 6 meses (sujetos masculinos y femeninos) después de la última dosis del medicamento del estudio o de la interrupción del medicamento del estudio en caso de interrupción prematura.

Nota: La anticoncepción basada en hormonas por sí sola puede no ser fiable cuando se toman medicamentos en investigación; por lo tanto, los anticonceptivos basados ​​en hormonas solos no pueden ser utilizados por Sujetos femeninos o parejas femeninas de Sujetos masculinos para prevenir el embarazo.

Criterios de exclusión Historial médico

1. Cualquier condición en la opinión del Investigador (es decir, una enfermedad inestable como diabetes no controlada o cardiomiopatía, TB extrapulmonar que requiere tratamiento prolongado), donde la participación en el ensayo podría comprometer el bienestar del Sujeto o prevenir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo .
2. Abuso de alcohol o drogas ilegales que, en opinión del Investigador, comprometería la seguridad o la capacidad de los Sujetos para cumplir con todas las visitas y evaluaciones especificadas en el protocolo.
3. A juicio del investigador, no se espera que el paciente sobreviva más de 12 semanas.
4. Puntuación de Karnofsky < 50 dentro de los 30 días anteriores al ingreso.
5. Índice de masa corporal (IMC) < 17 kg/m²
6. Antecedentes de alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los Medicamentos en investigación del ensayo o sustancias relacionadas.

7. Sujetos infectados por el VIH que tienen un recuento de CD4+ ≤ 50 células/μL; Para Sujetos infectados con VIH que tienen un recuento de CD4+ >50 células/μL;

   a. Actualmente en tratamiento o necesitará iniciar una terapia antirretroviral (TAR) que no es compatible con los TAR permitidos y no se considera un candidato adecuado para cambiar a un régimen de ARV permitido. Los ejemplos de tratamientos permitidos incluyen, entre otros, los siguientes. Si tiene alguna pregunta, hable con el supervisor médico del patrocinador para confirmar el régimen ARV adecuado.

   i. Régimen basado en nevirapina que consiste en nevirapina en combinación con cualquier NRTI;

   ii. Régimen basado en lopinavir/ritonavir (Aluvia™) que consiste en lopinavir/ritonavir (Aluvia™) en combinación con cualquier NRTI;

   iii. La combinación de tenofovir/lamivudina/abacavir se debe considerar en pacientes con función renal normal para abordar la toxicidad cruzada mielosupresora de idovudina y linezolid;

   IV. Un régimen alternativo que se puede considerar si los anteriores no son apropiados es un régimen basado en inhibidores de la transcriptasa inversa de triple nucleosidasa (INTI) que consta de zidovudina, lamivudina y abacavir que se puede usar con precaución. Los regímenes que incluyen zidovudina deben usarse con especial precaución, ya que tanto la zivovudina como la linezolida pueden causar toxicidad en los nervios periféricos;

   v. Raltegravir en combinación con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI). b. No se puede garantizar un intervalo de 2 semanas entre el inicio de IMP y el inicio de ART, si aún no está en ART.

8. Haber participado en otros estudios clínicos con dosificación de agentes en investigación dentro de las 8 semanas anteriores al inicio del ensayo o actualmente inscrito en un estudio de investigación que incluye tratamiento con agentes medicinales. Los sujetos que participen en estudios observacionales o que se encuentren en un período de seguimiento de un ensayo que incluyó terapia con medicamentos pueden ser considerados para su inclusión.
9. Arritmia cardíaca significativa que requiere medicación.

10. Sujetos con lo siguiente en la selección:

    1. Intervalo QTcF en ECG >500 mseg. Los sujetos con QTcF > 450 deben discutirse con el monitor médico del patrocinador antes de la inscripción.
    2. Antecedentes de factores de riesgo adicionales para Torsade de Pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado);
    3. Arritmias ventriculares clínicamente significativas;
    4. Los sujetos con otras anomalías cardíacas que puedan ponerlos en riesgo de arritmias deben ser discutidos con el monitor médico del patrocinador antes de la inscripción. Tales anomalías incluyen: Evidencia de preexcitación ventricular (p. ej., síndrome de Wolff Parkinson White); Evidencia electrocardiográfica de bloqueo de rama izquierda completo o incompleto clínicamente significativo o bloqueo de rama derecha; Evidencia de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado; Retraso en la conducción intraventricular con QRS de más de 120 mseg.
11. Mujeres que tienen una prueba de embarazo positiva en la selección o que ya se sabe que están embarazadas, amamantando o planeando concebir un hijo durante el estudio o dentro de los 6 meses posteriores a la interrupción del tratamiento. Hombres que planean concebir un hijo durante el estudio o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento.
12. Una neuropatía periférica de Grado 3 o 4, según DMID (Apéndice 2). O, sujetos con una neuropatía de grado 1 o 2 que es probable que progrese o empeore durante el transcurso del estudio, en opinión del investigador.
13. Uso concomitante de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) o uso previo dentro de las 2 semanas posteriores a la asignación del tratamiento.
14. Uso concomitante de antidepresivos serotoninérgicos o uso previo dentro de los 3 días posteriores a la asignación del tratamiento si el investigador prevé riesgos potenciales de síndrome serotoninérgico cuando se combina con linezolid.
15. El uso concomitante de cualquier medicamento que prolongue el intervalo QTc (incluidos, entre otros, amiodarona, bepridilo, cloroquina, clorpromazina, cisaprida, ciclobenzaprina, claritromicina, disopiramida, dofetilida, domperidona, droperidol, eritromicina, fluoroquinolonas, halofantrina, haloperidol, ibutilida, levometadilo, mesoridazina, metadona, pentamidina, pimozida, procainamida, quinidina, sotalol, esparfloxacina, tioridazina).
16. Uso concomitante de cualquier fármaco conocido por inducir mielosupresión.
17. Uso de cualquier fármaco o sustancia dentro de los 30 días anteriores a la dosificación que se sabe que es un fuerte inhibidor o inductor de las enzimas del citocromo P450 (incluidos, entre otros, quinidina, tiramina, ketoconazol, fluconazol, testosterona, quinina, gestodeno, metirapona, fenelzina, doxorrubicina, troleandomicina) , ciclobenzaprina, eritromicina, cocaína, furafilina, cimetidina, dextrometorfano). Se pueden hacer excepciones para sujetos que hayan recibido 3 días o menos de uno de estos fármacos o sustancias, si ha habido un período de lavado antes de la administración de IMP equivalente a al menos 5 semividas de ese fármaco o sustancia.
18. Los sujetos pueden haber sido tratados previamente por DS/TB-MDR (con excepciones específicas para bedaquilina y/o linezolid como se indica a continuación) siempre que el tratamiento se interrumpa al menos 3 días antes de la asignación del tratamiento.

19. Los sujetos no deben recibir más de 2 semanas de bedaquilina o linezolid antes de la inscripción/primera dosis de IMP.

    Basado en anomalías de laboratorio

20. Sujetos con las siguientes toxicidades en la selección (los laboratorios pueden repetirse) según la definición de la tabla de toxicidad para adultos mejorada de la División de Microbiología y Enfermedades Infecciosas (DMID) (noviembre de 2007):

    1. potasio sérico por debajo del límite inferior normal para el laboratorio;
    2. Nivel de hemoglobina grado 2 o superior (< 8,0 g/dL);
    3. Plaquetas grado 2 o mayor (<75.000/mm3);
    4. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1000/ mm3;

    5. Aspartato aminotransferasa (AST)

       Grado 3 o superior (> 3,0 x ULN) para ser excluido;

       Mayor que ULN debe ser discutido y aprobado por el monitor médico patrocinador

    6. Alanina aminotransferasa

       Grado 3 o superior (> 3,0 x ULN) para ser excluido

       superior al ULN debe ser discutido y aprobado por el monitor médico del patrocinador;

    7. Bilirrubina total:

       Grado 3 o superior (≥2,0 x ULN), o si ≥1,5 hasta 2,0 x ULN cuando se acompaña de un aumento en otras pruebas de función hepática (ALT, AST, Alk Phos o GGT);

       1-1.5 x ULN debe ser discutido y aprobado por el monitor médico patrocinador

    8. Bilirrubina directa:

       Mayor que ULN para ser excluido

    9. Nivel de creatinina sérica superior a 2 veces el límite superior de lo normal
    10. Albúmina <32 g/L