Badanie fazy 3 oceniające bezpieczeństwo i skuteczność bedaquiline plus PA-824 plus linezolid u pacjentów z lekooporną gruźlicą płuc

Kryteria przyjęcia

1. Wyraź pisemną, świadomą zgodę przed wszystkimi procedurami związanymi z badaniem (jeśli masz mniej niż 18 lat, dołącz zgodę opiekuna prawnego).
2. Masa ciała ≥35 kg (w lekkim ubraniu i bez butów).
3. Gotowość i zdolność do uczestniczenia w zaplanowanych wizytach kontrolnych i poddawania się ocenom badań
4. Wyraź zgodę na wykonanie testu na obecność wirusa HIV (jeśli test na obecność wirusa HIV został wykonany w ciągu 1 miesiąca przed rozpoczęciem badania, nie należy go powtarzać, o ile można dostarczyć dokumentację [ELISA i/lub Western Blot]. Jeśli status HIV jest potwierdzony, znany jako pozytywny, powtórne badanie na obecność wirusa HIV nie jest potrzebne, pod warunkiem, że dostępna jest dokumentacja.
5. Mężczyzna lub kobieta, w wieku 14 lat lub więcej.

6. Pacjenci z jednym z następujących stanów gruźlicy płuc:

   A. XDR-TB z

   I. udokumentowane pozytywne wyniki hodowli (dla M.tb.) w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub M.tb. potwierdzone w plwocinie na podstawie badania molekularnego w ciągu 3 miesięcy przed lub w trakcie badania przesiewowego;

   II. udokumentowana historycznie oporność na izoniazyd, ryfamycyny, fluorochinolony i preparaty do wstrzykiwań w dowolnym czasie lub podczas badań przesiewowych;

   B. MDR-TB udokumentowane pozytywnymi wynikami hodowli (dla M.tb.) w ciągu 3 miesięcy przed lub w trakcie badania przesiewowego z udokumentowanym brakiem odpowiedzi na leczenie najlepszym dostępnym schematem przez 6 miesięcy lub dłużej przed włączeniem, który w opinii badacza stosowali się do leczenia i będą przestrzegać schematu badania;

   C. MDR-TB udokumentowane pozytywnymi wynikami hodowli (dla M.tb.) w ciągu 3 miesięcy przed lub w trakcie badania przesiewowego, którzy nie są w stanie kontynuować schematu leczenia drugiego rzutu z powodu udokumentowanej nietolerancji na:

   I. PAS, etionamid, aminoglikozydy lub fluorochinolony;

   II. Obecne leczenie niewymienione powyżej, które kwalifikuje pacjenta do badania w opinii badacza.

7. Zdjęcie RTG klatki piersiowej (wykonane w ciągu roku przed skriningiem) zgodne z gruźlicą płuc w opinii Badacza.
8. Być w wieku rozrodczym lub stosować skuteczne metody kontroli urodzeń, zgodnie z poniższą definicją:

Potencjał nieposiadający potomstwa:

1. Podmiot - nie jest heteroseksualny lub praktykuje abstynencję seksualną; Lub
2. Pacjentka/partnerka seksualna — obustronne wycięcie jajników, obustronne podwiązanie jajowodów i/lub histerektomia lub po menopauzie i brak miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy; Lub
3. Mężczyzna/partner seksualny — po wazektomii lub obustronnej orchidektomii co najmniej trzy miesiące przed badaniem przesiewowym.

Skuteczne metody antykoncepcji:

Należy stosować podwójną metodę antykoncepcji w następujący sposób:

1. Metoda podwójnej bariery, która może obejmować dowolne 2 z następujących elementów: prezerwatywa dla mężczyzn, diafragma, kapturek naszyjkowy lub prezerwatywa dla kobiet (prezerwatyw dla mężczyzn i kobiet nie należy używać razem); Lub
2. Metoda barierowa (jedna z powyższych) połączona z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi lub wkładką wewnątrzmaciczną dla pacjentki/partnerki;
3. i są chętni do kontynuowania praktykowania metod kontroli urodzeń przez cały okres leczenia i przez 6 miesięcy (zarówno mężczyźni, jak i kobiety) po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub odstawieniu badanego leku w przypadku przedwczesnego odstawienia.

Uwaga: sama antykoncepcja hormonalna może nie być skuteczna podczas przyjmowania badanych produktów leczniczych; w związku z tym same hormonalne środki antykoncepcyjne nie mogą być stosowane przez Uczestników płci żeńskiej lub partnerki Uczestników płci męskiej w celu zapobiegania ciąży.

Kryteria wykluczenia Historia medyczna

1. Każdy stan w opinii Badacza (tj. niestabilna choroba, taka jak niekontrolowana cukrzyca lub kardiomiopatia, gruźlica pozapłucna wymagająca przedłużonego leczenia), w której udział w badaniu zagroziłby dobremu samopoczuciu Uczestnika lub uniemożliwiłby, ograniczył lub zakłócił określone w protokole oceny .
2. Nadużywanie alkoholu lub nielegalnych narkotyków, które w opinii Badacza zagrażałoby bezpieczeństwu Badanych lub zdolności do przeprowadzenia wszystkich wizyt i ocen określonych w protokole.
3. W ocenie badacza oczekuje się, że pacjent nie przeżyje dłużej niż 12 tygodni.
4. Wynik Karnofsky'ego < 50 w ciągu 30 dni przed wjazdem.
5. Wskaźnik masy ciała (BMI) < 17 kg/m²
6. Historia alergii lub znanej nadwrażliwości na którykolwiek badany produkt leczniczy lub substancje pokrewne.

7. Osoby zakażone wirusem HIV mające liczbę CD4+ ≤ 50 komórek/μl; Dla pacjentów zakażonych wirusem HIV z liczbą CD4+ >50 komórek/μl;

   A. Obecnie leczony lub będzie musiał rozpocząć terapię przeciwretrowirusową (ART), która nie jest kompatybilna z dozwolonymi ART i nie jest uważana za odpowiedniego kandydata do zmiany na dozwolony schemat leczenia ARV. Przykłady dozwolonego leczenia obejmują, ale nie wyłącznie, następujące. Jeśli są jakieś pytania, przedyskutuj to z Monitorem Medycznym Sponsora w celu potwierdzenia odpowiedniego schematu ARV.

   I. Schemat oparty na newirapinie składający się z newirapiny w połączeniu z dowolnymi NRTI;

   II. Reżim oparty na lopinawir/rytonawir (Aluvia™) składający się z lopinawiru/rytonawiru (Aluvia™) w połączeniu z dowolnymi NRTI;

   iii. Skojarzenie tenofowiru/lamiwudyny/abakawiru należy rozważyć u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, aby przeciwdziałać mielosupresyjnej toksyczności krzyżowej idowudyny i linezolidu;

   iv. Alternatywny schemat, który można rozważyć, jeśli powyższe nie są odpowiednie, to schemat oparty na potrójnych inhibitorach odwrotnej transkryptazy (NRTI) nukleozydazy, składający się z zydowudyny, lamiwudyny i abakawiru, który można stosować ostrożnie. Schematy zawierające zydowudynę należy stosować ze szczególną ostrożnością, ponieważ zarówno zywudyna, jak i linezolid mogą powodować toksyczne działanie na nerwy obwodowe;

   v. Raltegrawir w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI). B. Nie można zapewnić 2-tygodniowej przerwy między rozpoczęciem IMP a rozpoczęciem ART, jeśli nie jest już na ART.

8. Uczestniczyli w innych badaniach klinicznych z dawkowaniem badanych środków w ciągu 8 tygodni przed rozpoczęciem badania lub są obecnie zapisani do badania badawczego obejmującego leczenie lekami. Można rozważyć włączenie pacjentów, którzy uczestniczą w badaniach obserwacyjnych lub są w okresie obserwacji badania obejmującego terapię lekową.
9. Znacząca arytmia serca wymagająca leczenia.

10. Osoby z następującymi badaniami przesiewowymi:

    1. Odstęp QTcF w EKG >500 ms. Pacjenci z QTcF > 450 muszą zostać omówieni z opiekunem medycznym sponsora przed włączeniem.
    2. Historia dodatkowych czynników ryzyka dla Torsade de Pointes (np. niewydolność serca, hipokaliemia, wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT);
    3. Klinicznie istotne komorowe zaburzenia rytmu;
    4. Pacjenci z innymi zaburzeniami serca, które mogą narazić ich na ryzyko arytmii, muszą zostać omówieni z opiekunem medycznym sponsora przed włączeniem. Takie nieprawidłowości obejmują: dowody na preekscytację komorową (np. zespół Wolffa Parkinsona-White'a); Elektrokardiograficzny dowód całkowitego lub klinicznie istotnego niecałkowitego bloku lewej odnogi pęczka Hisa lub bloku prawej odnogi pęczka Hisa; Dowody na blok serca drugiego lub trzeciego stopnia; Opóźnienie przewodzenia śródkomorowego z zespołem QRS dłuższym niż 120 ms.
11. Kobiety, które podczas badania przesiewowego uzyskały pozytywny wynik testu ciążowego lub już wiadomo, że są w ciąży, karmią piersią lub planują poczęcie dziecka w trakcie badania lub w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia. Mężczyźni planujący poczęcie dziecka w trakcie badania lub w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia.
12. Neuropatia obwodowa stopnia 3. lub 4. według DMID (załącznik 2). Lub pacjentów z neuropatią stopnia 1 lub 2, która w opinii badacza prawdopodobnie będzie się rozwijać/pogarszać w trakcie badania.
13. Jednoczesne stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy (IMAO) lub wcześniejsze stosowanie w ciągu 2 tygodni od przypisania do leczenia.
14. Jednoczesne stosowanie leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym lub wcześniejsze stosowanie w ciągu 3 dni od przypisania do leczenia, jeśli badacz przewiduje potencjalne ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego w połączeniu z linezolidem.
15. Jednoczesne stosowanie jakiegokolwiek leku wydłużającego odstęp QTc (w tym między innymi amiodaronu, beprydylu, chlorochiny, chlorpromazyny, cyzaprydu, cyklobenzapryny, klarytromycyny, dyzopiramidu, dofetylidu, domperydonu, droperydolu, erytromycyny, fluorochinolonów, halofantryny, haloperydolu, ibutylidu, lewometadyl, mezorydazyna, metadon, pentamidyna, pimozyd, prokainamid, chinidyna, sotalol, sparfloksacyna, tiorydazyna).
16. Jednoczesne stosowanie jakiegokolwiek leku, o którym wiadomo, że wywołuje mielosupresję.
17. Stosowanie jakichkolwiek leków lub substancji w ciągu 30 dni przed podaniem dawki, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub induktorami enzymów cytochromu P450 (w tym między innymi chinidyny, tyraminy, ketokonazolu, flukonazolu, testosteronu, chininy, gestodenu, metyraponu, fenelzyny, doksorubicyny, troleandomycyny , cyklobenzapryna, erytromycyna, kokaina, furafylina, cymetydyna, dekstrometorfan). Można zrobić wyjątki dla osób, które otrzymywały jeden z tych leków lub substancji przez 3 dni lub mniej, jeśli przed podaniem IMP nastąpił okres wypłukiwania równoważny co najmniej 5 okresom półtrwania tego leku lub substancji.
18. Pacjenci mogli być wcześniej leczeni z powodu DS/MDR-TB (z określonymi wyjątkami dla Bedakiliny i/lub linezolidu, jak podano poniżej), pod warunkiem, że leczenie zostanie przerwane co najmniej 3 dni przed przydziałem do leczenia.

19. Pacjenci nie powinni otrzymywać bedakiliny lub linezolidu dłużej niż 2 tygodnie przed włączeniem/pierwszą dawką IMP.

    Na podstawie nieprawidłowości laboratoryjnych

20. Osoby z następującymi toksycznościami podczas badań przesiewowych (laboratoria mogą być powtarzane) zgodnie z rozszerzoną tabelą toksyczności dla dorosłych Wydziału Mikrobiologii i Chorób Zakaźnych (DMID) (listopad 2007):

    1. stężenie potasu w surowicy poniżej dolnej granicy normy dla laboratorium;
    2. Poziom hemoglobiny stopnia 2 lub wyższego (< 8,0 g/dl);
    3. Płytki krwi stopnia 2 lub wyższego (<75 000/mm3);
    4. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 1000/ mm3;

    5. Aminotransferaza asparaginianowa (AST)

       stopnia 3. lub wyższego (> 3,0 x GGN) do wykluczenia;

       Większe niż ULN muszą zostać omówione i zatwierdzone przez sponsora monitora medycznego

    6. Aminotransferaza alaninowa

       Stopień 3. lub wyższy (> 3,0 x GGN) należy wykluczyć

       większe niż ULN muszą zostać omówione i zatwierdzone przez monitora medycznego sponsora;

    7. Bilirubina całkowita:

       Stopień 3. lub wyższy (≥2,0 x GGN) lub jeśli ≥1,5 do 2,0 x GGN, gdy towarzyszy mu zwiększenie innych parametrów czynnościowych wątroby (AlAT, AspAT, Alk Phos lub GGT);

       1-1,5 x ULN musi zostać omówione i zatwierdzone przez sponsora monitora medycznego

    8. Bilirubina bezpośrednia:

       Większe niż ULN do wykluczenia

    9. Stężenie kreatyniny w surowicy przekracza 2-krotność górnej granicy normy
    10. Albumina <32 g/l