AZD5363（ComPAKT）と組み合わせたオラパリブの試験 (ComPAKT)

包含基準:

1. パートA: 組織学的または細胞学的に確認された悪性進行性固形腫瘍を有する患者 標準治療に難治性または適切な有効な標準治療が存在しない患者、以下を含むがこれらに限定されない: BRCA1/2変異癌、TNBC、CRPCおよびHGSOC、およびそれらの患者過活性化されたPI3K-AKT経路をもたらすことが知られている体細胞変異またはその他の異常を伴う。

   パート B: (1) BRCA1/2 変異コホート: 進行性生殖細胞系 BRCA1/2 変異固形腫瘍の患者。 (2) 散発性がんコホート: このコホートには、生殖細胞系 BRCA1/2 変異を保有することが知られていないが、相同組換え (HR) 欠陥を保有している可能性がある進行性散発性がんが含まれます。 進行した TNBC、CRPC、および HGSOC、および過活性化された PI3K-AKT 経路をもたらすことが知られている体細胞変異またはその他の異常を有する患者。

2. -少なくとも12週間の平均余命
3. WHOのパフォーマンスステータスが0～1で、過去2週間で有意な悪化がない
4. -RECIST 1.1によって評価される評価可能または測定可能な疾患

5. 以下に示す範囲内の血液学的および生化学的指標。 これらの測定は、1 週間以内に実行する必要があります。

   • Hb≧10.0g/dL
   • 絶対好中球数≧1.5×109/L
   • 血小板数≧100×109/L
   • -血清ビリルビン≤1.5 x正常の上限 x 文書化されたギルバート病の患者を除く
   • -ALTまたはAST ≤ 2.5 x（ULN）（ULNが5倍まで許容される場合、腫瘍が原因で発生した場合を除く）

クレアチニンが ULN の 1.5 倍を超える場合: 次のいずれか:

• クレアチニンクリアランス≧50mL/分（未補正値）
• 同位体クリアランス測定値が 50 mL/分以上 (修正済み) 6.18 歳以上 7. 署名および日付入りのインフォームド コンセントがあり、治療およびフォローアップに協力できること

除外基準:

1. -放射線療法（緩和的な理由を除く）、内分泌療法、免疫療法または化学療法 過去4週間（ニトロソウレア、マイトマイシンCの場合は6週間）および治療前の治験薬の場合は4週間、黄体形成ホルモン放出ホルモン類似体によるホルモン療法を除く許可されている CRPC 患者の医療用去勢。
2. 以前の治療による進行中の毒性症状。 これに対する例外はグレード 1 の毒性であり、治験責任医師の意見では患者を除外すべきではありません。
3. 妊娠する能力（またはすでに妊娠中または授乳中）。 ただし、登録前に血清または尿の妊娠検査が陰性であり、2つの非常に効果的な避妊方法（経口、注射または埋め込みホルモン避妊薬およびコンドーム、子宮内避妊器具およびコンドーム、殺精子ゲルを含む横隔膜）の使用に同意する女性患者およびコンドーム) は、試験に参加する前の 4 週間、試験中、およびその後 6 か月間、資格があると見なされます。
4. -出産の可能性のあるパートナーを持つ男性患者（試験中およびその後6か月間、非常に効果的な避妊法[コンドームと殺精子剤]の1つの形態を使用して、子供を父親にしないようにすることに同意しない限り）. 妊娠中または授乳中のパートナーを持つ男性は、胎児または新生児への曝露を防ぐためにバリア法避妊法（コンドームと殺精子ジェルなど）を使用するようにアドバイスする必要があります。
5. 大手術（小手術を除く。 試験治療の初回投与から4週間以内。
6. 活動性出血素因またはB型肝炎、C型肝炎およびヒト免疫不全ウイルスを含む活動性感染症を含む重篤または制御不能な全身性疾患のため、高い医学的リスクがある。 慢性疾患のスクリーニングは必要ありません。

7. -次のいずれかで定義されるグルコース代謝の臨床的に重大な異常：

   • I型またはII型糖尿病の診断（管理に関係なく）。
   • スクリーニング時のHbA1C≧8.0%(64mmol/mol) (HbA1Cの換算式[IFCC-HbA1C(mmol/mol)]=[DCCT-HbA1C(%)-2.15]×10.929)
   • -スクリーニング時の空腹時血漿グルコース≥8.9mmol / L。 ファスティングとは、少なくとも 8 時間カロリーを摂取しないことと定義されています。
8. ディップスティック分析でタンパク尿 3+ または >500mg/24 時間。
9. -PARP阻害剤またはPI3K / AKT阻害剤による以前の治療（パートB：用量拡大コホートの散発性癌群のみ）。
10. -CYP3A4の強力な阻害剤または誘導剤または基質またはCYP2D6の基質による治療 研究治療の最初の投与の2週間前（セントジョンズワートの場合は3週間）。
11. -無症候性、治療済み、安定していない限り、脊髄圧迫または脳転移 研究治療の開始前に少なくとも4週間ステロイドを必要としない

12. 以下の心臓基準のいずれか：

    • 平均安静時補正 QT 間隔 (QTc) > 470 ミリ秒 3 つの連続した心電図から取得
    • -安静時心電図のリズム、伝導、または形態における臨床的に重大な異常
    • 心不全、低カリウム血症、先天性QT延長症候群、QT延長症候群の家族歴、40歳未満の原因不明の突然死など、QTc延長のリスクまたは不整脈イベントのリスクを高める要因、またはQT延長を延長することが知られている併用薬QT間隔
    • -過去6か月間の次の手順または状態のいずれかの経験：冠動脈バイパス移植、血管形成術、血管ステント、心筋梗塞、狭心症、うっ血性心不全 ニューヨーク心臓協会[NYHA0グレード2
    • コントロールされていない低血圧 - 収縮期血圧 <90mmHg および/または拡張期血圧 <50mmHg
    • LVEFが制度上の正常下限を下回っている。
13. 難治性の吐き気と嘔吐、慢性胃腸疾患、処方された製品を飲み込めない、または以前にオラパリブとAZD5363の十分な吸収を妨げる重大な腸切除を受けている。
14. -AZD5363またはオラパリブの活性または不活性賦形剤、またはAZD5363およびオラパリブと同様の化学構造またはクラスの薬物に対する過敏症の病歴。
15. -この第I相試験に参加している間、別の介入臨床試験に参加しているか、参加する予定です。 観察試験への参加は許容されます。
16. -治験責任医師の意見では、患者を臨床試験の良い候補にしないその他の状態。
17. 骨髄異形成症候群または急性骨髄性白血病の患者