Próba olaparibu w połączeniu z AZD5363 (ComPAKT) (ComPAKT)

Kryteria przyjęcia:

1. Część A: Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym złośliwym zaawansowanym guzem litym opornym na standardowe leczenie lub dla którego nie istnieje odpowiednia skuteczna terapia standardowa, w tym między innymi pacjenci z: rakiem z mutacją BRCA1/2, TNBC, CRPC i HGSOC oraz z mutacjami somatycznymi lub innymi aberracjami, o których wiadomo, że powodują hiperaktywację szlaku PI3K-AKT.

   Część B: (1) kohorta z mutacją BRCA1/2: Pacjenci z zaawansowanymi guzami litymi z mutacją germinalną BRCA1/2; (2) Kohorta sporadycznych raków: ta kohorta będzie obejmować zaawansowane sporadyczne nowotwory, o których nie wiadomo, że zawierają mutacje linii zarodkowej BRCA1/2, ale które mogą zawierać defekty rekombinacji homologicznej (HR), np. zaawansowane TNBC, CRPC i HGSOC oraz te z mutacjami somatycznymi lub innymi aberracjami, o których wiadomo, że powodują hiperaktywację szlaku PI3K-AKT.

2. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni
3. Stan sprawności WHO 0-1 bez znaczącego pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni
4. Choroba dająca się ocenić lub zmierzyć według kryteriów RECIST 1.1

5. Wskaźniki hematologiczne i biochemiczne mieszczą się w zakresach przedstawionych poniżej. Pomiary te należy wykonać w ciągu jednego tygodnia.

   • Hb ≥ 10,0 g/dl
   • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 x 109/l
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l
   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy, z wyjątkiem pacjenta z udokumentowaną chorobą Gilburta
   • ALT lub AST ≤ 2,5 x (GGN), chyba że jest podwyższona z powodu guza, w którym to przypadku dopuszczalne jest zwiększenie do 5-krotności GGN

Jeśli kreatynina > 1,5 razy GGN wtedy: Albo:

• Klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (wartość nieskorygowana)
• Pomiar klirensu izotopowego ≥ 50 ml/min (skorygowany) 6,18 lat lub więcej 7. Świadoma zgoda podpisana i opatrzona datą oraz zdolność do współpracy przy leczeniu i obserwacji

Kryteria wyłączenia:

1. Radioterapia (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych), hormonoterapia, immunoterapia lub chemioterapia w ciągu ostatnich czterech tygodni (sześć tygodni dla nitrozomocznika, mitomycyny-C) i 4 tygodnie dla badanych produktów leczniczych przed leczeniem, z wyjątkiem terapii hormonalnej analogami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący do kastracji medycznej u pacjentów z CRPC, które są dozwolone.
2. Trwające toksyczne objawy poprzednich zabiegów. Wyjątkiem są toksyczności stopnia 1., które zdaniem badacza nie powinny wykluczać pacjenta.
3. Zdolność do zajścia w ciążę (lub już w ciąży lub w okresie laktacji). Jednak te pacjentki, które przed włączeniem do badania mają ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu i zgadzają się na stosowanie dwóch wysoce skutecznych form antykoncepcji (antykoncepcja doustna, wstrzykiwana lub wszczepiona hormonalna antykoncepcja i prezerwatywa, mają wkładkę wewnątrzmaciczną i prezerwatywę, diafragmę z żelem plemnikobójczym i prezerwatywy) przez cztery tygodnie przed przystąpieniem do badania, w trakcie badania i przez sześć miesięcy po jego zakończeniu są uznawane za kwalifikujące się.
4. Pacjenci płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym (chyba, że ​​zgodzą się na podjęcie środków zapobiegających spłodzeniu dzieci poprzez stosowanie jednej formy wysoce skutecznej antykoncepcji [prezerwatywy i środka plemnikobójczego] podczas badania i przez sześć miesięcy po jego zakończeniu). Mężczyznom, których partnerki są w ciąży lub karmią piersią, należy zalecić stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji (na przykład prezerwatywy i żelu plemnikobójczego), aby zapobiec narażeniu płodu lub noworodka.
5. Duże operacje (z wyłączeniem drobnych zabiegów, np. umieszczenie dostępu naczyniowego) w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
6. Wysokie ryzyko medyczne z powodu ciężkiej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej, w tym czynnej skazy krwotocznej lub czynnej infekcji, w tym wirusowego zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C i ludzkiego wirusa niedoboru odporności. Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane.

7. Klinicznie istotne nieprawidłowości metabolizmu glukozy, określone przez którekolwiek z poniższych:

   • Rozpoznanie cukrzycy typu I lub II (niezależnie od postępowania).
   • HbA1C ≥ 8,0% w badaniu przesiewowym (64 mmol/mol) (równanie konwersji dla HbA1C [IFCC-HbA1C (mmol/mol)] = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
   • Stężenie glukozy w osoczu na czczo ≥ 8,9 mmol/l podczas badania przesiewowego. Post definiuje się jako brak spożycia kalorii przez co najmniej 8 godzin.
8. Białkomocz 3+ w badaniu paskowym lub >500 mg/24 godziny.
9. Wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP lub inhibitorem PI3K/AKT (Część B: tylko ramię z rakiem sporadycznym w kohorcie zwiększania dawki).
10. Leczenie silnymi inhibitorami lub induktorami lub substratami CYP3A4 lub substratami CYP2D6 w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku (3 tygodnie w przypadku ziela dziurawca).
11. Ucisk rdzenia kręgowego lub przerzuty do mózgu, chyba że bezobjawowe, leczone i stabilne oraz niewymagające sterydów przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

12. Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

    • Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc) > 470 ms uzyskany z 3 kolejnych elektrokardiogramów
    • Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG
    • Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. Odstęp QT
    • Przebyty którykolwiek z poniższych zabiegów lub stanów w ciągu ostatnich 6 miesięcy: pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka, stent naczyniowy, zawał mięśnia sercowego, dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca New York Heart Association [NYHA0 Stopień 2
    • Niekontrolowane niedociśnienie — skurczowe ciśnienie krwi <90 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi <50 mmHg
    • LVEF poniżej instytucjonalnej dolnej granicy normy.
13. Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe, niezdolność do połknięcia przygotowanego produktu lub wcześniejsza znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiałaby odpowiednie wchłanianie olaparybu i AZD5363.
14. Historia nadwrażliwości na aktywne lub nieaktywne substancje pomocnicze AZD5363 lub olaparybu lub leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do AZD5363 i olaparybu.
15. Jest uczestnikiem lub planuje wziąć udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym, biorąc udział w tym badaniu I fazy. Dopuszczalny byłby udział w badaniu obserwacyjnym.
16. Każdy inny stan, który zdaniem Badacza nie czyni pacjenta dobrym kandydatem do badania klinicznego.
17. Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym lub ostrą białaczką szpikową