Prova di Olaparib in combinazione con AZD5363 (ComPAKT) (ComPAKT)

Criterio di inclusione:

1. Parte A: Pazienti con tumori solidi avanzati maligni confermati istologicamente o citologicamente refrattari alla terapia standard o per i quali non esiste una terapia standard efficace adeguata, inclusi, ma non limitati a: pazienti con mutazione BRCA1/2, TNBC, CRPC e HGSOC e quelli con mutazioni somatiche o altre aberrazioni note per provocare una via PI3K-AKT iperattivata.

   Parte B: (1) coorte con mutazione BRCA1/2: pazienti con tumori solidi con mutazione BRCA1/2 della linea germinale avanzata; (2) Coorte di tumori sporadici: questa coorte includerà tumori sporadici avanzati che non sono noti per ospitare mutazioni BRCA1/2 della linea germinale, ma che possono ospitare difetti di ricombinazione omologa (HR), ad es. TNBC, CRPC e HGSOC avanzati e quelli con mutazioni somatiche o altre aberrazioni note per provocare una via PI3K-AKT iperattivata.

2. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane
3. Stato delle prestazioni dell'OMS di 0-1 senza deterioramento significativo nelle 2 settimane precedenti
4. Malattia valutabile o misurabile secondo la valutazione RECIST 1.1

5. Indici ematologici e biochimici compresi negli intervalli indicati di seguito. Queste misurazioni devono essere eseguite entro una settimana.

   • Hb ≥ 10,0 g/dL
   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L
   • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
   • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma tranne per i pazienti con malattia di Gilburt documentata
   • ALT o AST ≤ 2,5 x (ULN) a meno che non siano aumentati a causa del tumore, nel qual caso è consentito fino a 5 volte ULN

Se la creatinina > 1,5 volte l'ULN allora:

• Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min (valore non corretto)
• Misurazione della clearance isotopica ≥ 50 mL/min (corretta) 6,18 anni o più 7. Consenso informato firmato e datato ed essere in grado di collaborare con il trattamento e il follow-up

Criteri di esclusione:

1. Radioterapia (eccetto per motivi palliativi), terapia endocrina, immunoterapia o chemioterapia durante le quattro settimane precedenti (sei settimane per nitrosouree, mitomicina-C) e 4 settimane per i medicinali sperimentali prima del trattamento, ad eccezione della terapia ormonale con analoghi dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante per la castrazione medica in pazienti con CRPC, che sono consentiti.
2. Manifestazioni tossiche in corso di trattamenti precedenti. Eccezioni a ciò sono le tossicità di grado 1, che secondo l'opinione dello sperimentatore non dovrebbero escludere il paziente.
3. Capacità di rimanere incinta (o già incinta o in allattamento). Tuttavia, quelle pazienti di sesso femminile che hanno un test di gravidanza su siero o urina negativo prima dell'arruolamento e accettano di utilizzare due forme di contraccezione altamente efficaci (contraccezione ormonale orale, iniettata o impiantata e preservativo, hanno un dispositivo intrauterino e preservativo, diaframma con gel spermicida e preservativo) per quattro settimane prima di entrare nel processo, durante il processo e per sei mesi dopo sono considerati ammissibili.
4. Pazienti di sesso maschile con partner in età fertile (a meno che non accettino di adottare misure per non procreare utilizzando una forma di contraccezione altamente efficace [preservativo più spermicida] durante lo studio e per i sei mesi successivi). Gli uomini con partner in gravidanza o in allattamento devono essere avvisati di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera (ad esempio, preservativo più gel spermicida) per prevenire l'esposizione al feto o al neonato.
5. Chirurgia maggiore (escluse le procedure minori, ad es. posizionamento dell'accesso vascolare) entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
6. Ad alto rischio medico a causa di malattia sistemica grave o incontrollata inclusa diatesi emorragica attiva o infezione attiva inclusa epatite B, epatite C e virus dell'immunodeficienza umana. Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.

7. Anomalie clinicamente significative del metabolismo del glucosio come definite da uno qualsiasi dei seguenti:

   • Diagnosi di diabete mellito di tipo I o II (indipendentemente dalla gestione).
   • HbA1C ≥ 8,0% allo screening (64 mmol/mol) (equazione di conversione per HbA1C [IFCC-HbA1C (mmol/mol)] = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
   • Glucosio plasmatico a digiuno ≥ 8,9mmol/L allo screening. Il digiuno è definito come nessun apporto calorico per almeno 8 ore.
8. Proteinuria 3+ all'analisi con dipstick o >500 mg/24 ore.
9. Trattamento precedente con un inibitore di PARP o un inibitore di PI3K/AKT (Parte B: solo coorte di espansione della dose del braccio di tumori sporadici).
10. Trattamento con potenti inibitori o induttori o substrati del CYP3A4 o substrati del CYP2D6 entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio (3 settimane per l'erba di San Giovanni).
11. Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali a meno che non siano asintomatici, trattati e stabili e non richiedano steroidi per almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio

12. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

    • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) > 470 msec ottenuto da 3 elettrocardiogrammi consecutivi
    • Qualsiasi anomalia clinicamente significativa nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo
    • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici, come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare il Intervallo QT
    • Esperienza di una qualsiasi delle seguenti procedure o condizioni nei 6 mesi precedenti: innesto di bypass coronarico, angioplastica, stent vascolare, infarto del miocardio, angina pectoris, insufficienza cardiaca congestizia New York Heart Association [NYHA0 Grado 2
    • Ipotensione incontrollata - PA sistolica <90 mmHg e/o PA diastolica <50 mmHg
    • LVEF al di sotto del limite inferiore istituzionale del normale.
13. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di olaparib e AZD5363.
14. Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di AZD5363 o olaparib o farmaci con struttura chimica o classe simile a AZD5363 e olaparib.
15. È un partecipante o prevede di partecipare a un altro studio clinico interventistico, mentre prende parte a questo studio di Fase I. La partecipazione a uno studio osservazionale sarebbe accettabile.
16. Qualsiasi altra condizione che, a parere dello sperimentatore, non renderebbe il paziente un buon candidato per la sperimentazione clinica.
17. Pazienti con sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide acuta