Ensayo de olaparib en combinación con AZD5363 (ComPAKT) (ComPAKT)

Criterios de inclusión:

1. Parte A: Pacientes con tumores sólidos avanzados malignos histológica o citológicamente confirmados refractarios a la terapia estándar o para los cuales no existe una terapia estándar efectiva adecuada, incluidos, entre otros, pacientes con: cánceres mutantes BRCA1/2, TNBC, CRPC y HGSOC, y aquellos con mutaciones somáticas u otras aberraciones que se sabe que dan como resultado una vía PI3K-AKT hiperactivada.

   Parte B: (1) cohorte de mutación BRCA1/2: pacientes con tumores sólidos mutantes BRCA1/2 de línea germinal avanzados; (2) Cohorte de cánceres esporádicos: esta cohorte incluirá cánceres esporádicos avanzados que no se sabe que albergan mutaciones BRCA1/2 de la línea germinal, pero que pueden albergar defectos de recombinación homóloga (HR), p. TNBC avanzado, CRPC y HGSOC, y aquellos con mutaciones somáticas u otras aberraciones que se sabe que dan como resultado una vía PI3K-AKT hiperactivada.

2. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
3. Estado funcional de la OMS de 0-1 sin deterioro significativo durante las 2 semanas anteriores
4. Enfermedad evaluable o medible evaluada por RECIST 1.1

5. Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos que se muestran a continuación. Estas mediciones deben realizarse en el plazo de una semana.

   • Hb ≥ 10,0 g/dL
   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L
   • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L
   • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal excepto en pacientes con enfermedad de Gilburt documentada
   • ALT o AST ≤ 2,5 x (LSN) a menos que aumente debido a un tumor, en cuyo caso se permite hasta 5 veces el LSN

Si la creatinina es > 1,5 veces el LSN, entonces: O bien:

• Depuración de creatinina ≥ 50 ml/min (valor no corregido)
• Medición del aclaramiento de isótopos ≥ 50 ml/min (corregido) 6,18 años o más 7. Consentimiento informado firmado y fechado y ser capaz de cooperar con el tratamiento y el seguimiento

Criterio de exclusión:

1. Radioterapia (excepto por razones paliativas), terapia endocrina, inmunoterapia o quimioterapia durante las cuatro semanas previas (seis semanas para nitrosoureas, mitomicina-C) y 4 semanas para medicamentos en investigación antes del tratamiento, excepto para la terapia hormonal con análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante para la castración médica en pacientes con CRPC, que están permitidos.
2. Manifestaciones tóxicas en curso de tratamientos previos. Las excepciones a esto son las toxicidades de Grado 1, que en opinión del Investigador no deben excluir al paciente.
3. Capacidad de quedar embarazada (o ya embarazada o lactando). Sin embargo, aquellas pacientes que tengan una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes de la inscripción y acepten usar dos formas de anticoncepción altamente efectivas (anticoncepción hormonal oral, inyectada o implantada y condón, tienen un dispositivo intrauterino y condón, diafragma con gel espermicida y preservativo) durante cuatro semanas antes de entrar en el ensayo, durante el ensayo y durante los seis meses posteriores se consideran elegibles.
4. Pacientes masculinos con parejas en edad fértil (a menos que acepten tomar medidas para no engendrar hijos mediante el uso de una forma de anticoncepción altamente eficaz [preservativo más espermicida] durante el ensayo y durante los seis meses posteriores). Se debe recomendar a los hombres con parejas embarazadas o lactantes que utilicen un método anticonceptivo de barrera (por ejemplo, preservativo más gel espermicida) para evitar la exposición del feto o del recién nacido.
5. Cirugía mayor (excluyendo procedimientos menores, p. colocación del acceso vascular) dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
6. En alto riesgo médico debido a una enfermedad sistémica grave o no controlada, incluida la diátesis hemorrágica activa o una infección activa, como la hepatitis B, la hepatitis C y el virus de la inmunodeficiencia humana. No se requiere la detección de enfermedades crónicas.

7. Anomalías clínicamente significativas del metabolismo de la glucosa definidas por cualquiera de los siguientes:

   • Diagnóstico de diabetes mellitus tipo I o II (independientemente del manejo).
   • HbA1C ≥ 8,0 % en la selección (64 mmol/mol) (ecuación de conversión para HbA1C [IFCC-HbA1C (mmol/mol)] = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
   • Glucosa plasmática en ayunas ≥ 8,9 mmol/L en la selección. El ayuno se define como la ausencia de ingesta calórica durante al menos 8 horas.
8. Proteinuria 3+ en tira reactiva o > 500 mg/24 horas.
9. Tratamiento previo con un inhibidor de PARP o un inhibidor de PI3K/AKT (Parte B: brazo de cánceres esporádicos de la cohorte de expansión de dosis solamente).
10. Tratamiento con inhibidores o inductores potentes o sustratos de CYP3A4 o sustratos de CYP2D6 dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (3 semanas para la hierba de San Juan).
11. Compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales a menos que sean asintomáticas, tratadas y estables y que no requieran esteroides durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio

12. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

    • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) > 470 mseg obtenido de 3 electrocardiogramas consecutivos
    • Cualquier anomalía clínicamente significativa en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo
    • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años o cualquier medicación concomitante conocida por prolongar el intervalo QT
    • Experiencia de cualquiera de los siguientes procedimientos o condiciones en los 6 meses anteriores: injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia, stent vascular, infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva New York Heart Association [NYHA0 Grado 2
    • Hipotensión no controlada - PA sistólica < 90 mmHg y/o PA diastólica < 50 mmHg
    • FEVI por debajo del límite inferior normal institucional.
13. Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa anterior que impediría la absorción adecuada de olaparib y AZD5363.
14. Antecedentes de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de AZD5363 u olaparib o fármacos con una estructura química o clase similar a AZD5363 y olaparib.
15. Es un participante o planea participar en otro ensayo clínico de intervención, mientras participa en este estudio de Fase I. La participación en un ensayo observacional sería aceptable.
16. Cualquier otra condición que, en opinión del Investigador, no convertiría al paciente en un buen candidato para el ensayo clínico.
17. Pacientes con síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide aguda