Forsøg med Olaparib i kombination med AZD5363 (ComPAKT) (ComPAKT)

Inklusionskriterier:

1. Del A: Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftede maligne fremskredne solide tumorer, der er modstandsdygtige over for standardbehandling, eller for hvilke der ikke findes nogen passende effektiv standardterapi, herunder, men ikke begrænset til, patienter med: BRCA1/2 mutant cancer, TNBC, CRPC og HGSOC, og de med somatiske mutationer eller andre aberrationer, der vides at resultere i en hyperaktiveret PI3K-AKT-vej.

   Del B: (1) BRCA1/2 mutationskohorte: Patienter med fremskredne kimlinie BRCA1/2 mutante solide tumorer; (2) Sporadiske kræftkohorte: Denne kohorte vil omfatte fremskredne sporadiske kræftformer, som ikke vides at rumme kimlinje BRCA1/2-mutationer, men som kan rumme homologe rekombinationsdefekter (HR), f.eks. avanceret TNBC, CRPC og HGSOC, og dem med somatiske mutationer eller andre aberrationer, der vides at resultere i en hyperaktiveret PI3K-AKT-vej.

2. Forventet levetid på mindst 12 uger
3. WHO præstationsstatus på 0-1 uden signifikant forringelse i løbet af de foregående 2 uger
4. Evaluerbar eller målbar sygdom vurderet af RECIST 1.1

5. Hæmatologiske og biokemiske indeks inden for intervallerne vist nedenfor. Disse målinger skal udføres inden for en uge.

   • Hb ≥ 10,0 g/dL
   • Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 109/L
   • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse bortset fra patient med dokumenteret Gilburts sygdom
   • ALAT eller ASAT ≤ 2,5 x (ULN), medmindre forhøjet på grund af tumor, i hvilket tilfælde op til 5 gange ULN er tilladt

Hvis kreatinin > 1,5 gange ULN så: Enten:

• Kreatininclearance ≥ 50 ml/min (ukorrigeret værdi)
• Isotop-clearance-måling ≥ 50 mL/min (korrigeret) 6,18 år eller over 7. Underskrevet og dateret informeret samtykke og være i stand til at samarbejde med behandling og opfølgning

Ekskluderingskriterier:

1. Strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager), endokrin terapi, immunterapi eller kemoterapi i de foregående fire uger (seks uger for nitrosoureas, Mitomycin-C) og 4 uger for forsøgslægemidler før behandling, undtagen hormonbehandling med luteiniserende hormon-frigivende hormonanaloger til medicinsk kastration hos patienter med CRPC, som er tilladt.
2. Løbende toksiske manifestationer af tidligere behandlinger. Undtagelser herfra er grad 1 toksiciteter, som efter investigator ikke bør udelukke patienten.
3. Evne til at blive gravid (eller allerede gravid eller ammende). Men de kvindelige patienter, som har en negativ serum- eller uringraviditetstest før tilmelding og accepterer at bruge to yderst effektive former for prævention (oral, injiceret eller implanteret hormonprævention og kondom, har en intrauterin enhed og kondom, membran med sæddræbende gel og kondom) i fire uger, før de går ind i forsøget, under forsøget og i seks måneder efter, anses for at være berettiget.
4. Mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder (medmindre de accepterer at træffe foranstaltninger for ikke at blive far til børn ved at bruge én form for yderst effektiv prævention [kondom plus sæddræbende middel] under forsøget og i seks måneder efter). Mænd med gravide eller ammende partnere bør rådes til at bruge barrieremetodeprævention (f.eks. kondom plus sæddræbende gel) for at forhindre eksponering for fosteret eller det nyfødte barn.
5. Større operation (undtagen mindre indgreb, f.eks. placering af vaskulær adgang) inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
6. Med høj medicinsk risiko på grund af alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, herunder aktiv blødningsdiatese eller aktiv infektion, herunder hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus. Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.

7. Klinisk signifikante abnormiteter af glukosemetabolisme som defineret ved et af følgende:

   • Diagnose af diabetes mellitus type I eller II (uanset behandling).
   • HbA1C ≥ 8,0 % ved screening (64 mmol/mol) (konverteringsligning for HbA1C [IFCC-HbA1C (mmol/mol)] = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
   • Fastende plasmaglukose ≥ 8,9 mmol/L ved screening. Faste er defineret som intet kalorieindtag i mindst 8 timer.
8. Proteinuri 3+ på oliepindsanalyse eller >500mg/24 timer.
9. Tidligere behandling med en PARP-hæmmer eller PI3K/AKT-hæmmer (kun Del B: sporadiske kræftarme i dosisudvidelseskohorte).
10. Behandling med potente hæmmere eller inducere eller substrater af CYP3A4 eller substrater af CYP2D6 inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (3 uger for perikon).
11. Rygmarvskompression eller hjernemetastaser, medmindre de er asymptomatiske, behandlede og stabile og ikke kræver steroider i mindst 4 uger før start af undersøgelsesbehandling

12. Et af følgende hjertekriterier:

    • Gennemsnitlig hvilekorrigeret QT-interval (QTc) > 470 msek opnået fra 3 på hinanden følgende elektrokardiogrammer
    • Enhver klinisk signifikant abnormitet i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG
    • Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser, såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år eller anden samtidig medicin, der vides at forlænge QT interval
    • Erfaring med nogen af ​​følgende procedurer eller tilstande i de foregående 6 måneder: koronararterie-bypassgraft, angioplastik, vaskulær stent, myokardieinfarkt, angina pectoris, kongestiv hjertesvigt New York Heart Association [NYHA0 grad 2
    • Ukontrolleret hypotension - Systolisk BP <90mmHg og/eller diastolisk BP <50mmHg
    • LVEF under institutionel nedre normalgrænse.
13. Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af olaparib og AZD5363.
14. Anamnese med overfølsomhed over for aktive eller inaktive hjælpestoffer af AZD5363 eller olaparib eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som AZD5363 og olaparib.
15. Er en deltager eller planlægger at deltage i et andet interventionelt klinisk forsøg, mens du deltager i dette fase I-studie. Deltagelse i et observationsforsøg vil være acceptabelt.
16. Enhver anden tilstand, som efter investigators mening ikke ville gøre patienten til en god kandidat til det kliniske forsøg.
17. Patienter med myelodysplastisk syndrom eller akut myeloid leukæmi