Studie zu Olaparib in Kombination mit AZD5363 (ComPAKT) (ComPAKT)

Einschlusskriterien:

1. Teil A: Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigten malignen fortgeschrittenen soliden Tumoren, die gegenüber einer Standardtherapie refraktär sind oder für die keine geeignete wirksame Standardtherapie existiert, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Patienten mit: BRCA1/2-mutierten Krebsarten, TNBC, CRPC und HGSOC und solchen mit somatischen Mutationen oder anderen Aberrationen, von denen bekannt ist, dass sie zu einem hyperaktivierten PI3K-AKT-Signalweg führen.

   Teil B: (1) BRCA1/2-Mutationskohorte: Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit BRCA1/2-Mutation in der Keimbahn; (2) Kohorte sporadischer Krebsarten: Diese Kohorte umfasst fortgeschrittene sporadische Krebsarten, von denen nicht bekannt ist, dass sie Keimbahn-BRCA1/2-Mutationen beherbergen, die aber Defekte der homologen Rekombination (HR) aufweisen können, z. fortgeschrittenes TNBC, CRPC und HGSOC und solche mit somatischen Mutationen oder anderen Aberrationen, von denen bekannt ist, dass sie zu einem hyperaktivierten PI3K-AKT-Signalweg führen.

2. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen
3. WHO-Leistungsstatus von 0-1 ohne signifikante Verschlechterung in den letzten 2 Wochen
4. Auswertbare oder messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1

5. Hämatologische und biochemische Indizes innerhalb der unten angegebenen Bereiche. Diese Messungen müssen innerhalb einer Woche durchgeführt werden.

   • Hb ≥ 10,0 g/dl
   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l
   • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts, außer bei Patienten mit dokumentierter Gilburt-Krankheit
   • ALT oder AST ≤ 2,5 x (ULN), sofern nicht aufgrund eines Tumors erhöht, in diesem Fall ist ein bis zu 5-faches ULN zulässig

Wenn Kreatinin > 1,5 mal ULN, dann: Entweder:

• Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (unkorrigierter Wert)
• Isotopen-Clearance-Messung ≥ 50 ml/min (korrigiert) 6,18 Jahre oder älter 7. Unterschriebene und datierte Einverständniserklärung und Fähigkeit zur Zusammenarbeit bei der Behandlung und Nachsorge

Ausschlusskriterien:

1. Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen), endokrine Therapie, Immuntherapie oder Chemotherapie während der letzten vier Wochen (sechs Wochen für Nitrosoharnstoffe, Mitomycin-C) und 4 Wochen für Prüfpräparate vor der Behandlung, außer bei einer Hormontherapie mit Luteinisierungshormon-Releasing-Hormon-Analoga zur medizinischen Kastration bei Patienten mit CRPC, die zulässig sind.
2. Anhaltende toxische Manifestationen früherer Behandlungen. Ausnahmen hiervon sind Grad-1-Toxizitäten, die nach Meinung des Prüfarztes den Patienten nicht ausschließen sollten.
3. Fähigkeit, schwanger zu werden (oder bereits schwanger oder stillend). Diejenigen Patientinnen, die vor der Einschreibung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, zwei hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden (orale, injizierte oder implantierte hormonelle Empfängnisverhütung und Kondom, haben ein Intrauterinpessar und Kondom, Diaphragma mit spermizidem Gel und Kondom) für vier Wochen vor Eintritt in die Studie, während der Studie und für sechs Monate danach gelten als förderfähig.
4. Männliche Patienten mit Partnern im gebärfähigen Alter (es sei denn, sie stimmen zu, Maßnahmen zu ergreifen, um keine Kinder zu zeugen, indem sie während der Studie und für sechs Monate danach eine Form der hochwirksamen Empfängnisverhütung [Kondom plus Spermizid] anwenden). Männern mit schwangeren oder stillenden Partnern sollte geraten werden, eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondom plus spermizides Gel) anzuwenden, um eine Exposition gegenüber dem Fötus oder Neugeborenen zu vermeiden.
5. Größere Operationen (ohne kleinere Eingriffe, z. Platzierung eines Gefäßzugangs) innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
6. Hohes medizinisches Risiko aufgrund einer schweren oder unkontrollierten systemischen Erkrankung, einschließlich aktiver Blutungsdiathese oder aktiver Infektion, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und humanem Immunschwächevirus. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.

7. Klinisch signifikante Anomalien des Glukosestoffwechsels, wie durch eine der folgenden Definitionen definiert:

   • Diagnose Diabetes mellitus Typ I oder II (unabhängig vom Management).
   • HbA1C ≥ 8,0 % beim Screening (64 mmol/mol) (Umrechnungsgleichung für HbA1C [IFCC-HbA1C (mmol/mol)] = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
   • Nüchtern-Plasmaglukose ≥ 8,9 mmol/l beim Screening. Fasten ist definiert als keine Kalorienaufnahme für mindestens 8 Stunden.
8. Proteinurie 3+ bei Teststreifenanalyse oder >500 mg/24 Stunden.
9. Vorherige Behandlung mit einem PARP-Hemmer oder PI3K/AKT-Hemmer (Teil B: nur Arm mit sporadischen Krebserkrankungen der Dosiserweiterungskohorte).
10. Behandlung mit starken Inhibitoren oder Induktoren oder Substraten von CYP3A4 oder Substraten von CYP2D6 innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (3 Wochen für Johanniskraut).
11. Rückenmarkskompression oder Hirnmetastasen, es sei denn, sie sind asymptomatisch, behandelt und stabil und erfordern keine Steroide für mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung

12. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

    • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc) > 470 ms, erhalten aus 3 aufeinanderfolgenden Elektrokardiogrammen
    • Alle klinisch signifikanten Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs
    • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie z QT-Intervall
    • Erfahrung mit einem der folgenden Verfahren oder Zustände in den vorangegangenen 6 Monaten: Koronararterien-Bypass-Transplantation, Angioplastie, Gefäßstent, Myokardinfarkt, Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz New York Heart Association [NYHA0 Grad 2
    • Unkontrollierte Hypotonie – Systolischer Blutdruck < 90 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck < 50 mmHg
    • LVEF unter der institutionellen Untergrenze des Normalwerts.
13. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder vorherige signifikante Darmresektion, die eine angemessene Resorption von Olaparib und AZD5363 ausschließen würde.
14. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von AZD5363 oder Olaparib oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie AZD5363 und Olaparib.
15. Ist ein Teilnehmer oder plant die Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie, während er an dieser Phase-I-Studie teilnimmt. Die Teilnahme an einer Beobachtungsstudie wäre akzeptabel.
16. Jeder andere Zustand, der den Patienten nach Meinung des Prüfarztes nicht zu einem guten Kandidaten für die klinische Studie machen würde.
17. Patienten mit myelodysplastischem Syndrom oder akuter myeloischer Leukämie