Olaparibin kokeilu yhdistelmänä AZD5363:n kanssa (ComPAKT) (ComPAKT)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Osa A: Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti varmistetut pahanlaatuiset edenneet kiinteät kasvaimet, jotka eivät kestä tavanomaista hoitoa tai joille ei ole olemassa sopivaa tehokasta standardihoitoa, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, potilaat, joilla on: BRCA1/2-mutanttisyöpä, TNBC, CRPC ja HGSOC, ja joilla on somaattisia mutaatioita tai muita poikkeavuuksia, joiden tiedetään johtavan hyperaktivoituneeseen PI3K-AKT-reittiin.

   Osa B: (1) BRCA1/2-mutaatiokohortti: Potilaat, joilla on edennyt ituradan BRCA1/2-mutantti kiinteät kasvaimet; (2) Satunnaisten syöpien kohortti: Tämä kohortti sisältää edenneet satunnaiset syövät, joiden ei tiedetä sisältävän ituradan BRCA1/2-mutaatioita, mutta joissa saattaa olla homologisia rekombinaatiovaurioita (HR), esim. kehittyneet TNBC, CRPC ja HGSOC sekä ne, joilla on somaattisia mutaatioita tai muita poikkeavuuksia, joiden tiedetään johtavan hyperaktivoituun PI3K-AKT-reittiin.

2. Elinajanodote vähintään 12 viikkoa
3. WHO:n suorituskykytila ​​0–1 ilman merkittävää heikkenemistä edellisten 2 viikon aikana
4. Arvioitavissa oleva tai mitattavissa oleva sairaus RECISTin arvioituna 1.1

5. Hematologiset ja biokemialliset indeksit alla esitetyillä alueilla. Nämä mittaukset on suoritettava viikon sisällä.

   • Hb ≥ 10,0 g/dl
   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 x 109/l
   • Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l
   • Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja paitsi potilaalla, jolla on dokumentoitu Gilburtin tauti
   • ALT tai ASAT ≤ 2,5 x (ULN), ellei se ole kasvanut kasvaimen vuoksi, jolloin jopa 5 kertaa ULN on sallittu

Jos kreatiniini > 1,5 kertaa ULN, niin: joko:

• Kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min (korjaamaton arvo)
• Isotooppipuhdistuman mittaus ≥ 50 ml/min (korjattu) 6,18 vuotta tai vanhempi 7. Allekirjoitettu ja päivätty tietoinen suostumus ja kyettävä toimimaan yhteistyössä hoidon ja seurannan kanssa

Poissulkemiskriteerit:

1. Sädehoito (paitsi palliatiivisista syistä), endokriininen hoito, immunoterapia tai kemoterapia edellisten neljän viikon aikana (kuusi viikkoa nitrosoureoilla, mitomysiini-C) ja 4 viikkoa tutkimuslääkkeillä ennen hoitoa, paitsi hormonihoito luteinisoivaa hormonia vapauttavilla hormonianalogeilla CRPC-potilaiden lääketieteelliseen kastraatioon, jotka ovat sallittuja.
2. Jatkuvat aikaisempien hoitojen toksiset oireet. Poikkeuksena ovat asteen 1 toksisuus, jonka ei pitäisi tutkijan mielestä sulkea pois potilasta.
3. Kyky tulla raskaaksi (tai jo raskaana tai imettävä). Kuitenkin niillä naispotilailla, joiden seerumin tai virtsan raskaustesti on negatiivinen ennen ilmoittautumista ja jotka suostuvat käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymuotoa (oraalinen, ruiskutettu tai implantoitu hormonaalinen ehkäisy ja kondomi, on kohdunsisäinen laite ja kondomi, pallea spermisidigeelillä) ja kondomi) neljä viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimuksen aikana ja kuusi kuukautta sen jälkeen.
4. Miespotilaat, joilla on hedelmällisessä iässä oleva puoliso (elleivät he suostu ryhtymään toimenpiteisiin olla synnyttämättä lapsia käyttämällä yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää [kondomi ja siittiöiden torjunta-aine] tutkimuksen aikana ja kuuden kuukauden ajan sen jälkeen). Miehiä, joilla on raskaana oleva tai imettävä kumppani, tulee neuvoa käyttämään estemenetelmällä ehkäisyä (esimerkiksi kondomia ja siittiöitä tappavaa geeliä) sikiölle tai vastasyntyneelle altistumisen estämiseksi.
5. Suuret leikkaukset (pois lukien pienet toimenpiteet, esim. verisuonille pääsyn sijoittaminen) 4 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta.
6. Suurella lääketieteellisellä riskillä vakavan tai hallitsemattoman systeemisen sairauden vuoksi, mukaan lukien aktiivinen verenvuotodiateesi tai aktiivinen infektio, mukaan lukien hepatiitti B, hepatiitti C ja ihmisen immuunikatovirus. Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita.

7. Kliinisesti merkittävät glukoosiaineenvaihdunnan poikkeavuudet, jotka määritellään jollakin seuraavista:

   • Diabetes tyypin I tai II diagnoosi (hoidosta riippumatta).
   • HbA1C ≥ 8,0 % seulonnassa (64 mmol/mol) (HbA1C:n muunnosyhtälö [IFCC-HbA1C (mmol/mol)] = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
   • Plasman paastoglukoosi ≥ 8,9 mmol/L seulonnassa. Paasto määritellään siten, että kalorien saanti ei ole vähintään 8 tuntia.
8. Proteinuria 3+ mittatikkuanalyysissä tai >500mg/24 tuntia.
9. Aiempi hoito PARP-estäjillä tai PI3K/AKT-estäjillä (osa B: vain satunnaiset syövät annoslaajennuskohortin osa).
10. Hoito voimakkailla CYP3A4:n estäjillä tai indusoijilla tai substraateilla tai CYP2D6:n substraateilla 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta (3 viikkoa mäkikuismalle).
11. Selkäytimen kompressio tai metastaasit aivoissa, elleivät ne ole oireettomia, hoidettuja ja stabiileja eivätkä vaadi steroideja vähintään 4 viikkoon ennen tutkimushoidon aloittamista

12. Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

    • Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTc) > 470 ms, saatu 3 peräkkäisestä elektrokardiogrammista
    • Kliinisesti merkittävät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa
    • Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pitenemisen riskiä tai rytmihäiriötapahtumien riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaille tai mikä tahansa samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentävän QT-aikaa. QT-aika
    • Kokemus jostakin seuraavista toimenpiteistä tai tiloista edellisten 6 kuukauden aikana: sepelvaltimon ohitusleikkaus, angioplastia, verisuonistentti, sydäninfarkti, angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Association [NYHA0 Grade 2
    • Hallitsematon hypotensio - Systolinen verenpaine <90 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine <50 mmHg
    • LVEF alle laitoksen normaalin alarajan.
13. Tulenkestävä pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha-suolikanavan sairaudet, kyvyttömyys niellä valmistetta tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, joka estäisi olaparibin ja AZD5363:n riittävän imeytymisen.
14. Aiempi yliherkkyys AZD5363:n tai olaparibin aktiivisille tai inaktiivisille apuaineille tai lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka kuin AZD5363 ja olaparib.
15. Osallistuu tai aikoo osallistua toiseen interventiotutkimukseen osallistuessaan tähän vaiheen I tutkimukseen. Osallistuminen havainnointitutkimukseen olisi hyväksyttävää.
16. Mikä tahansa muu tila, joka ei tutkijan mielestä tekisi potilaasta hyvää ehdokasta kliiniseen tutkimukseen.
17. Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä tai akuutti myelooinen leukemia