Испытание олапариба в комбинации с AZD5363 (ComPAKT) (ComPAKT)

Критерии включения:

1. Часть A: Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденными злокачественными распространенными солидными опухолями, рефрактерными к стандартной терапии или для которых не существует подходящей эффективной стандартной терапии, включая, помимо прочего, пациентов с: раком с мутацией BRCA1/2, TNBC, CRPC и HGSOC, а также с соматическими мутациями или другими аберрациями, которые, как известно, приводят к гиперактивации пути PI3K-AKT.

   Часть B: (1) когорта с мутацией BRCA1/2: пациенты с солидными опухолями с мутацией BRCA1/2 на поздних стадиях зародышевой линии; (2) Когорта спорадических раков: эта когорта будет включать запущенные спорадические раки, которые, как известно, не содержат мутаций зародышевой линии BRCA1/2, но которые могут содержать дефекты гомологичной рекомбинации (HR), например. распространенный TNBC, CRPC и HGSOC, а также пациенты с соматическими мутациями или другими аберрациями, которые, как известно, приводят к гиперактивации пути PI3K-AKT.

2. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель
3. Статус эффективности ВОЗ 0-1 без значительного ухудшения по сравнению с предыдущими 2 неделями
4. Поддающееся оценке или измерению заболевание согласно RECIST 1.1

5. Гематологические и биохимические показатели в пределах, указанных ниже. Эти измерения должны быть выполнены в течение одной недели.

   • Hb ≥ 10,0 г/дл
   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 109/л
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л
   • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы, за исключением пациентов с подтвержденной болезнью Жильбера
   • АЛТ или АСТ ≤ 2,5 x (ВГН), если они не повышены из-за опухоли, и в этом случае допустимо увеличение до 5 раз выше ВГН

Если креатинин > 1,5 раза выше ВГН, то: Либо:

• Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (нескорректированное значение)
• Измерение изотопного клиренса ≥ 50 мл/мин (с поправкой) 6,18 лет или старше 7. Подписанное и датированное информированное согласие и способность сотрудничать с лечением и последующим наблюдением

Критерий исключения:

1. Лучевая терапия (кроме паллиативных причин), эндокринная терапия, иммунотерапия или химиотерапия в течение предшествующих четырех недель (шесть недель для нитрозомочевины, Митомицин-С) и 4 недели для исследуемых лекарственных средств до начала лечения, за исключением гормональной терапии аналогами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона. для медицинской кастрации у пациентов с КРРПЖ, которые разрешены.
2. Продолжающиеся токсические проявления предыдущего лечения. Исключениями являются токсичность 1 степени, которая, по мнению исследователя, не должна исключать пациента.
3. Возможность забеременеть (или уже беременна, или кормит грудью). Тем не менее, те пациентки, которые имеют отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче перед включением в исследование и соглашаются использовать две высокоэффективные формы контрацепции (оральные, инъекционные или имплантированные гормональные контрацептивы и презерватив, внутриматочную спираль и презерватив, диафрагму со спермицидным гелем и презерватив) в течение четырех недель до начала исследования, во время исследования и в течение шести месяцев после него считаются подходящими.
4. Пациенты мужского пола с партнершами детородного возраста (если только они не согласятся принять меры, чтобы не стать отцами детей, используя одну из форм высокоэффективной контрацепции [презерватив плюс спермицид] во время испытания и в течение шести месяцев после него). Мужчинам, имеющим беременных или кормящих партнеров, следует рекомендовать использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив со спермицидным гелем) для предотвращения контакта с плодом или новорожденным.
5. Крупная хирургия (за исключением мелких процедур, т.е. установка сосудистого доступа) в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
6. Высокий медицинский риск из-за тяжелого или неконтролируемого системного заболевания, включая активный геморрагический диатез или активную инфекцию, включая гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека. Скрининг на хронические состояния не требуется.

7. Клинически значимые нарушения метаболизма глюкозы, определяемые любым из следующих признаков:

   • Диагноз сахарного диабета I или II типа (независимо от лечения).
   • HbA1C ≥ 8,0% при скрининге (64 ммоль/моль) (уравнение преобразования для HbA1C [IFCC-HbA1C (ммоль/моль)] = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
   • Глюкоза плазмы натощак ≥ 8,9 ммоль/л при скрининге. Голодание определяется как отсутствие потребления калорий в течение как минимум 8 часов.
8. Протеинурия 3+ при анализе полосками или >500 мг/24 часа.
9. Предыдущее лечение ингибитором PARP или ингибитором PI3K/AKT (Часть B: группа спорадических раков только в когорте увеличения дозы).
10. Лечение мощными ингибиторами или индукторами или субстратами CYP3A4 или субстратами CYP2D6 в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата (3 недели для зверобоя).
11. Компрессия спинного мозга или метастазы в головной мозг, кроме случаев бессимптомного течения, лечения и стабильного состояния, не требующих приема стероидов в течение как минимум 4 недель до начала исследуемого лечения.

12. Любой из следующих сердечных критериев:

    • Среднее значение скорректированного интервала QT в покое (QTc) > 470 мс, полученное из 3 последовательных электрокардиограмм
    • Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое.
    • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет, или любые сопутствующие лекарственные средства, которые, как известно, удлиняют интервал QT. интервал QT
    • Опыт любой из следующих процедур или состояний за предшествующие 6 месяцев: аортокоронарное шунтирование, ангиопластика, сосудистый стент, инфаркт миокарда, стенокардия, застойная сердечная недостаточность New York Heart Association [NYHA0 Grade 2
    • Неконтролируемая гипотензия - систолическое АД <90 мм рт.ст. и/или диастолическое АД <50 мм рт.ст.
    • ФВ ЛЖ ниже установленного нижнего предела нормы.
13. Рефрактерная тошнота и рвота, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, неспособность проглотить лекарственный препарат или предшествующая обширная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию олапариба и AZD5363.
14. История гиперчувствительности к активным или неактивным вспомогательным веществам AZD5363 или олапариба или препаратам с химической структурой или классом, аналогичным AZD5363 и олапарибу.
15. Является участником или планирует участвовать в другом интервенционном клиническом исследовании, принимая участие в этом исследовании фазы I. Участие в обсервационном испытании было бы приемлемым.
16. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, не делает пациента подходящим кандидатом для клинического исследования.
17. Пациенты с миелодиспластическим синдромом или острым миелоидным лейкозом