Prøve av Olaparib i kombinasjon med AZD5363 (ComPAKT) (ComPAKT)

Inklusjonskriterier:

1. Del A: Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet maligne avanserte solide svulster som er motstandsdyktige mot standardbehandling eller som det ikke finnes noen egnet effektiv standardterapi for, inkludert, men ikke begrenset til, pasienter med: BRCA1/2 mutant kreft, TNBC, CRPC og HGSOC, og de med somatiske mutasjoner eller andre aberrasjoner som er kjent for å resultere i en hyperaktivert PI3K-AKT-vei.

   Del B: (1) BRCA1/2 mutasjonskohort: Pasienter med avanserte kimlinje BRCA1/2 mutante solide svulster; (2) Sporadiske kreftkohorter: Denne kohorten vil inkludere avanserte sporadiske kreftformer som ikke er kjent for å inneholde kimlinje BRCA1/2-mutasjoner, men som kan inneholde homologe rekombinasjonsdefekter (HR), f.eks. avansert TNBC, CRPC og HGSOC, og de med somatiske mutasjoner eller andre aberrasjoner som er kjent for å resultere i en hyperaktivert PI3K-AKT-vei.

2. Forventet levealder på minst 12 uker
3. WHO ytelsesstatus på 0-1 uten signifikant forverring i løpet av de siste 2 ukene
4. Evaluerbar eller målbar sykdom vurdert av RECIST 1.1

5. Hematologiske og biokjemiske indekser innenfor områdene vist nedenfor. Disse målingene må utføres innen en uke.

   • Hb ≥ 10,0 g/dL
   • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 x 109/L
   • Blodplateantall ≥ 100 x 109/L
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense bortsett fra pasienter med dokumentert Gilburts sykdom
   • ALAT eller ASAT ≤ 2,5 x (ULN) med mindre den er forhøyet på grunn av svulst, i hvilket tilfelle opptil 5 ganger ULN er tillatt

Hvis kreatinin > 1,5 ganger ULN da: Enten:

• Kreatininclearance ≥ 50 ml/min (ukorrigert verdi)
• Isotopclearance-måling ≥ 50 mL/min (korrigert) 6,18 år eller over 7. Signert og datert informert samtykke og være i stand til å samarbeide med behandling og oppfølging

Ekskluderingskriterier:

1. Strålebehandling (unntatt av palliative årsaker), endokrin terapi, immunterapi eller kjemoterapi i løpet av de foregående fire ukene (seks uker for nitrosoureas, Mitomycin-C) og 4 uker for undersøkelsesmedisiner før behandling, bortsett fra hormonbehandling med luteiniserende hormonfrigjørende hormonanaloger for medisinsk kastrering hos pasienter med CRPC, som er tillatt.
2. Pågående toksiske manifestasjoner av tidligere behandlinger. Unntak fra dette er grad 1 toksisitet, som etter utrederens mening ikke bør ekskludere pasienten.
3. Evne til å bli gravid (eller allerede gravid eller ammende). Imidlertid har de kvinnelige pasientene som har en negativ serum- eller uringraviditetstest før påmelding og samtykker i å bruke to svært effektive former for prevensjon (oral, injisert eller implantert hormonell prevensjon og kondom, en intrauterin enhet og kondom, diafragma med spermicidal gel og kondom) i fire uker før de går inn i rettssaken, under rettssaken og i seks måneder etterpå anses kvalifisert.
4. Mannlige pasienter med partnere i fertil alder (med mindre de samtykker i å iverksette tiltak for å ikke bli far til barn ved å bruke en form for svært effektiv prevensjon [kondom pluss sæddrepende middel] under forsøket og i seks måneder etterpå). Menn med gravide eller ammende partnere bør rådes til å bruke prevensjon med barrieremetode (for eksempel kondom pluss sæddrepende gel) for å forhindre eksponering for fosteret eller nyfødt.
5. Større kirurgi (unntatt mindre prosedyrer, f.eks. plassering av vaskulær tilgang) innen 4 uker etter den første dosen av studiebehandlingen.
6. Med høy medisinsk risiko på grunn av alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom inkludert aktiv blødningsdiatese eller aktiv infeksjon inkludert hepatitt B, hepatitt C og humant immunsviktvirus. Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig.

7. Klinisk signifikante abnormiteter av glukosemetabolisme som definert av ett av følgende:

   • Diagnose av diabetes mellitus type I eller II (uavhengig av behandling).
   • HbA1C ≥ 8,0 % ved screening (64 mmol/mol) (konverteringsligning for HbA1C [IFCC-HbA1C (mmol/mol)] = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
   • Fastende plasmaglukose ≥ 8,9 mmol/L ved screening. Faste er definert som ingen kaloriinntak på minst 8 timer.
8. Proteinuri 3+ på peilepinneanalyse eller >500mg/24 timer.
9. Tidligere behandling med en PARP-hemmer eller PI3K/AKT-hemmer (kun del B: sporadisk kreftarm av doseekspansjonskohort).
10. Behandling med potente hemmere eller induktorer eller substrater av CYP3A4 eller substrater av CYP2D6 innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen (3 uker for johannesurt).
11. Ryggmargskompresjon eller hjernemetastaser med mindre asymptomatiske, behandlede og stabile og ikke krever steroider i minst 4 uker før start av studiebehandling

12. Noen av følgende hjertekriterier:

    • Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc) > 470 msek oppnådd fra 3 påfølgende elektrokardiogrammer
    • Eventuelle klinisk signifikante abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG
    • Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser, slik som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år eller annen samtidig medisinering som er kjent for å forlenge QT-intervall
    • Erfaring med noen av følgende prosedyrer eller tilstander i løpet av de foregående 6 månedene: koronar bypassgraft, angioplastikk, vaskulær stent, hjerteinfarkt, angina pectoris, kongestiv hjertesvikt New York Heart Association [NYHA0 grad 2
    • Ukontrollert hypotensjon - Systolisk BP <90mmHg og/eller diastolisk BP <50mmHg
    • LVEF under institusjonell nedre normalgrense.
13. Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer, manglende evne til å svelge det formulerte produktet eller tidligere betydelig tarmreseksjon som vil forhindre tilstrekkelig absorpsjon av olaparib og AZD5363.
14. Anamnese med overfølsomhet overfor aktive eller inaktive hjelpestoffer av AZD5363 eller olaparib eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som AZD5363 og olaparib.
15. Er en deltaker eller planlegger å delta i en annen intervensjonell klinisk studie, mens du deltar i denne fase I-studien. Deltakelse i en observasjonsforsøk vil være akseptabelt.
16. Enhver annen tilstand som etter etterforskerens mening ikke ville gjøre pasienten til en god kandidat for den kliniske utprøvingen.
17. Pasienter med myelodysplastisk syndrom eller akutt myeloid leukemi